恶心呕吐

恶心（nausea）定义为一种模糊、不愉快的不适感，同时有想呕吐的感觉。是一种主观症状，常先有厌食感，且常伴有迷走神经兴奋症状，如面色苍白、多涎、出汗和心动过速等客观症状，常为呕吐的前奏，在无干呕或呕吐的情况下，也可能发生恶心。

呕吐（vomiting or emesis）是胃内容物经口腔强力喷出，呕吐是通过胃的强烈收缩迫使胃或部分小肠内容物经食管、口腔而排出体外的现象，在轻微或者没有恶心的情况下，也可能发生呕吐。干呕（retching）是指在声门关闭的情况下，腹部肌肉组织发生主动、反复的痉挛性收缩，但不排出胃内容物。

恶心呕吐（nausea and vomiting，N/V）是常见症状，可表现为慢性或反复发生，但在很多情况下治疗困难。恶心和呕吐均为反射性动作，可由多种原因引起。

1、急性恶心呕吐

通常定义为症状持续时间≤7 天 ¹。大多数急性恶心和呕吐病例代表短暂的医学状况，急性病程且程度较轻的恶心/呕吐患者，通常无需进行大量检查，可以应用止吐药物经验性治疗。

2、慢性恶心呕吐

慢性恶心呕吐（chronic nausea and vomiting，CNV）代表症状≥4 周的一系列疾病，严重影响患者的生活质量，而且涉及很多潜在的病因。

根据 Rome IV 标准，周期性呕吐综合征（cyclic vomiting syndrome，CVS）、慢性恶心呕吐综合征（chronic nausea and vomiting syndrome，CNVS）[包括令人困扰的恶心（每周至少发生 1 天和/或每周至少发生一次呕吐）]和大麻素剧吐综合征（cannabinoid hyperemesis syndrome，CHS）的相关症状应存在 6 个月以上，且最近 3 个月处于活动期 ²。

大多数急性恶心和呕吐病例病因包括：短暂的医疗状况（例如病毒性胃肠炎）、自限性躯体疾病（例如肌肉骨骼创伤）、急性心肌梗死或药物副作用（例如，化疗、麻醉剂、胰高血糖素样肽 1 受体激动剂）。

1、慢性恶心呕吐由多种病理生理过程引起，涉及胃肠道和非胃肠道原因（图 1）。

(1) 胃肠道病因

胃肠道病因又可细分为器质性病因和肠-脑相互作用障碍，见表 1。

1) 器质性疾病

2) 肠-脑相互作用障碍

肠-脑相互作用障碍的特征为胃肠动力障碍、内脏高敏感性、粘膜和免疫功能改变、肠道菌群改变以及中枢神经系统处理异常导致的各种胃肠道症状³。

(2) 非胃肠道病因

CNV 非胃肠道病因大致见表 2⁴，这类情况可能只需要迅速处理基础疾病，以缓解恶心和呕吐症状。

2、从病因是否常见来区分， 常见病因和不常见病因见表 3。

1、催吐中枢

恶心和呕吐的症状是由复杂的神经解剖通路引起，这些神经解剖通路汇聚在延髓外侧网状结构的背外侧缘的催吐中枢（呕吐中枢）（图 2）。催吐中枢是紧密相连的神经核团集合结构，可协调呕吐相关的一系列复杂活动 ²⁶²。这不是一个特定的解剖区域，而是髓质中的功能区或信号生成区，包括网状结构和孤束核。

(1) 该中枢接受来自身体不同区域的传入信号，包括来自胃肠道的迷走神经传入信号、来自大脑皮质的心因性刺激、来自前庭和视觉区域以及化学感受器触发区（Chemoreceptive Trigger Zone，CTZ）的刺激。CTZ 位于髓质最后区，在血脑屏障（Blood-Brain-Barrier，BBB）之外发挥作用，因此可被各种内源性和外源性化学物质激活，包括图 3 所示的药物。传入神经纤维主要通过迷走神经通路将该信号传递至呕吐中枢。

(2) 来自呕吐中枢的传出神经纤维协调参与 N/V 过程的各种反应，主要通过迷走神经进行信号传导，但也通过第 V、VII、IX 和 X 对颅神经进行信号传导⁵。

(3) 通路的轻度刺激会导致恶心，而更强烈的刺激会导致呕吐。催吐中枢的传出神经通路负责协调导致呕吐的一系列复杂活动，包括胃肠道、膈肌、腹壁肌肉和口咽 ⁶。该流程涉及胃窦收缩停止，胃松弛，幽门张力增加，食管下括约肌松弛，腹壁肌肉和膈肌收缩，从而向上推进物质从口腔喷出，最后，呼吸短暂停止，声门和声带闭合，软腭上升，从而防止误吸。

2、外周和自主神经系统

自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）和外周神经系统在 N/V（无论是否胃肠道源性 N/V）病因中的作用仍不明确⁷。

(1) ANS 通过对外界刺激的各种反应和改变器官功能，负责维持体內稳态。大多数胃肠道的功能不受随意控制，ANS 通过平滑肌收缩的复杂协调以及肠神经系统和 CNS 的神经支配调节胃排空⁸，因此，各种 ANS 疾病可表现为包括 N/V 在内的多种胃肠症状。

(2) 副交感神经活动可增加胃肠分泌及增强胃肠动力，而交感神经系统可减少胃肠分泌及减弱胃肠动力。

1) 研究发现，在各种功能性胃肠道疾病症状的患者中，自主神经紊乱的患病率很高⁹。

2) 一项研究¹⁰表明，进行胃神经调节后，观察到自主神经功能特征出现变化（胆碱功能增加以及交感神经功能降低）。

胃肠道中的化学感受器和机械感受器可感受各种化学（酸、刺激物、毒素）和机械（膨胀）刺激。肠嗜铬细胞在检测到这些不同刺激后，会释放各种递质以刺激上述迷走神经通路¹¹。

1、多巴胺通过刺激 CTZ 参与呕吐。在孤束核和最后区发现了多种多巴胺受体¹²。抑制最后区的多巴胺能 D2 受体可抑制呕吐¹³。但是，尚不清楚刺激这些受体所需的多巴胺的实际来源。

2、多种化学递质参与其中，包括作用于 5-HT₃ 受体的 5-HT、作用于 NK1 受体的 P 物质以及胆囊收缩素等。在 CNS 神经回路以及外周迷走传入神经中发现了神经激肽受体^14-16。

3、还有许多其他递质可增强或减弱这些初始递质的效应。例如，对于 5-HT 的释放，乙酰胆碱（M3 受体）、去甲肾上腺素（B 受体）、组胺（H2 受体）以及 5-HT 本身均可增加 5-HT 的释放，而 γ-氨基丁酸（γ-氨基丁酸-B 受体）、血管活性肠肽和生长抑素可抑制 5-HT 的释放¹⁷。

功能性胃肠疾病代表一组原因不明的慢性肠道综合征，尽管涉及脑-肠轴的各种改变，但传统上认为其无病理改变且原因未知。功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）常被误诊为胃轻瘫，因为两者之间存在许多相同的症状，包括恶心和胃排空延迟。

1、最新证据表明，免疫激活和细微的肠道病理改变参与了该疾病过程。功能性胃肠疾病通常与肠外症状（如焦虑和疲乏）相关，这可能归因于细胞因子释放与肠道免疫激活²⁵。

2、在基因致敏宿主中，粘膜抗原呈递（例如微生物抗原）诱导肠道免疫激活，伴低度炎性改变。这种炎症随后引起神经元功能和结构改变，伴局部肠道超敏反应和运动功能障碍。

3、免疫激活有可能解释这些功能性障碍主要见于女性的原因。

与胃轻瘫相关的 N/V 的病理生理特征尚不完全清楚。关于胃轻瘫和 FD 之间的区别存在很大争议，因为许多存在胃轻瘫症状（包括 N/V）的患者并无胃排空延迟。

1、与胃轻瘫相关的 N/V 似乎是一个多因素过程，炎症在症状的发展中起关键作用⁷。据推测，有胃轻瘫症状的患者存在多个系统受累，包括解剖、自主神经、炎症、电生理和激素。

2、一项研究发现，出现胃轻瘫症状的患者在研究的 5 个系统中均存在异常⁷。发现绝大多数患者存在炎性标志物升高（包括肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6）、经皮胃电图频率升高、Cajal 间质细胞计数异常以及解剖和激素功能异常。

3、一项研究发现，原因不明的慢性恶心和呕吐和胃轻瘫的症状均与自主神经功能障碍有关，交感神经功能减退是这些疾病过程的早期表现。副交感神经功能障碍可产生更严重的症状和胃排空延迟，而交感神经异常时患者的症状更轻微。

免疫介导的自主神经疾病（自身免疫性自主神经功能障碍）可能仅表现为胃肠动力障碍，包括自身免疫性胃肠动力障碍和胃肠自身免疫性神经病²⁶。常见表现包括胃轻瘫、假性肠梗阻和结肠无力。

1、这可能是一种特发性疾病或由副肿瘤性疾病引起^27-28。

2、多种抗体与该疾病相关，其中一些包括 1 型抗神经元核自身抗体（Anti-Neuronal Nuclear Auto Antibody-1，ANNA-1，也称为“抗 Hu”）、神经节烟碱型乙酰胆碱受体、电压门控神经元钾通道复合体（voltage-gated potassium channel，VGKC）和谷氨酸^{170，172-173}。

3、在发生胃轻瘫时，在全层胃活检样本中找到了免疫介导性损伤的证据。这些样本显示肌间神经丛中的分化抗原决定簇（Cluster of Differentiation，CD）45 免疫荧光增加，肌层中的 CD68 增加²⁹。在这些活检样本中也证实了 Cajal 间质细胞和神经纤维数量减少。

1、引起恶心/呕吐的药物种类繁多，可能有不同的作用部位。

(1) 通过作用于最后区而引起呕吐的药物包括多巴胺能激动剂（如左旋多巴、溴隐亭）、尼古丁（包括尼古丁贴剂）、地高辛和阿片类镇痛药等。阿片类药物诱导的恶心/呕吐由胃肠蠕动减弱、CTZ 激活和前庭系统所介导，可在服用药物后很快发生。

(2) 非甾体抗炎药和红霉素等其他药物，通过激活外周传入通路，很可能是迷走神经，然后刺激协调呕吐行为的脑干核团，导致恶心和呕吐的不良反应。

2、过量饮酒会通过胃肠道的局部作用和脑干的中枢作用引起呕吐。

3、代谢和内分泌紊乱通过刺激最后区的 CTZ，传入呕吐中枢。

4、人体研究显示，前庭刺激可导致交感神经活性增加从而引起 N/V^30-31。