药物超敏反应综合征

1、药物不良反应：临床医疗中，正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应，称为药物不良反应（Adverse Drug Reactions，ADRs）¹。药物不良反应的出现需要与药物的使用有一定程度的因果关系。通常药物不良反应分为 A 类和 B 类²。

(1) A 类药物不良反应是由于药品的药理作用导致，其特点是可以预测，这类不良反应的发生与剂量有关，停药或减量后症状能够很快减轻或消失。A 类药物不良反应主要表现包括药物的过量作用，副作用、毒性反应、首剂效应、继发反应、停药综合征和后遗效应等^3-4。临床上大多数出现的药物不良反应属于 A 类药物不良反应。

(2) B 类药物不良反应与药品的正常使用无关的一种异常反应，其特点是常规情况下难以预测。这种类型的药物不良反应是由药物分子激活体内相应炎症介质而导致，有时也和特定的药物或特定的遗传基因存在一定关联。B 类药物不良反应约占所有药物不良反应的一小部分⁵。

2、药物超敏反应：由于 B 类药物不良反应在临床表现上往往类似于过敏反应症状，因此将这类药物不良反应称为药物超敏反应（Drug Hypersensitivity Reaction，DHR）。

(1) DHR 主要包括四类^6-7：药物过敏；药理学相互作用（Pharmacological Interaction）；非过敏性不耐受（Non-allergic intolerance），也称为“类过敏反应（Pseudo-allergic）”；特异性体质（Idiosyncrasy）。

(2) 根据临床上出现的反应时间作为标准，DHR 分为速发型和迟发型超敏反应⁸。

1、药物超敏反应综合征（Drug induced hyper⁃sensitivity syndrome，DIHS）又称伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），是一种 T 细胞介导罕见但严重的皮肤药物不良反应（severe cutaneous adverse drug reaction，SCAR），特征为在长期接触某种药物后，出现皮疹、发热、内脏受累及全身表现^9-10。曾用名是抗惊厥药超敏综合征（anticonvulsant hypersensitivity syndrome，AHS）。

2、DIHS/DRESS 属于药物超敏反应中的迟发型超敏反应（Non-immediate Drug Hypersensitivity Reactions，NIDHRs）其中一种类型。

3、可引起 DIHS 的常见致敏药物包括抗癫痫药物（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪）、抗生素（β 内酰胺类、磺胺类、抗结核病药、四环素、氨苯砜、米诺环素）、阿巴卡韦、奈韦拉平、解热镇痛药（布洛芬）、别嘌醇和柳氮磺吡啶等^11-17。

药物超敏反应综合征的相关术语概念有多次变更，详见表 1。

1、DRESS 属于 IV 型（迟发型）超敏反应，由 T 细胞活化、增殖及抗原呈递细胞呈递抗原或直接刺激 T 细胞后释放细胞因子介导²⁴。目前已提出多种模型解释药物如何引发以 DRESS 为表现的适应性免疫反应异常²⁵，主要有三种模型，即半抗原/前半抗原模型（药物与内源性蛋白结合成抗原）、药理相互作用（p-i）模型（药物直接与 HLA 或 T 细胞受体非共价结合）、自身肽库改变模型（药物结合 HLA 或 T 细胞受体，改变其识别自身肽的构象）²⁶。

2、细胞毒性 T 细胞被认为在 DRESS 中介导组织损伤，活化的 CD8⁺T 细胞能产生大量肿瘤坏死因子（TNF），且有前瞻性研究显示 DRESS 患者血液中 1 型辅助性 T 细胞（Th1）细胞因子（干扰素-γ 和白细胞介素-2）水平较健康志愿者升高²⁷。

3、DRESS 以 Th2 型免疫占优势（IL-5 等细胞因子驱动嗜酸粒细胞增多）²⁸，TARC（CCL17）升高为特征。皮肤树突状细胞被认为是 TARC 的来源²⁹，且 TARC 水平升高与 DRESS 患者外周血嗜酸粒细胞增多及人类疱疹病毒（HHV）-6 再激活相关^29-30。

4、调节性 T 细胞数量失衡是 DRESS 的免疫特征之一³¹。研究观察到 DRESS 急性期调节性 T 细胞群体扩增，缓解时该群体收缩，17 型辅助性 T 细胞（Th17）占优势³¹。

1、病毒再激活，尤其是人类疱疹病毒 6 型（human herpes virus，HHV-6）再激活，与 DRESS 密切相关，通常在 DRESS 发病后约 2-3 周达到高峰³²。

2、HHV-6 再激活与病情加重和严重程度增加相关，巨细胞病毒再激活则与 DRESS 患者死亡率增加相关^27,33-34。有研究发现 76% 的 DRESS 患者存在 HHV 再激活；即使无 EB 病毒再激活证据的患者中也有特异性针对 EB 病毒的孤立 T 细胞²⁷，认为引发 DRESS 的药物可能诱发病毒再激活和病毒抗原呈递，进而在遗传易感人群中引发多器官炎症反应²⁷。

3、还有研究发现 DRESS 患者皮肤中表达 HHV-6 入胞特异性受体 CD134 的 CD4⁺T 细胞频率高于多形性红斑患者³⁵。

4、基于德尔菲法的共识指南建议对 DRESS 患者进行 HHV-6 再激活检测，但还需验证以确定此类检测的临床价值³⁶。

1、影响药物代谢和免疫反应的遗传变异可能增加发生严重皮肤不良反应的易感性¹⁰。

2、人类白细胞抗原（HLA）的主要功能是向 T 细胞受体呈递肽和抗原，从而引发免疫反应或建立免疫耐受，某些药物或其代谢物可直接与 HLA 复合物结合并刺激 T 细胞反应³⁷。

3、HLA 变异与包括 DRESS 在内的某些类型药物反应相关，这种关联具有药物特异性和人群特异性，通过检测识别高危 HLA 基因型（见表 2），可能有助于在处方高危药物前对患者进行筛查，或用于 DRESS 的诊断¹⁰。

4、携带编码具有药物代谢作用的相关酶突变基因的个体发生 DIHS 的风险较高。

（1）N-乙酰转移酶 2、人类白细胞抗原不同等位基因的表达、细胞色素 P450 亚型等药物代谢酶异构体及 P 糖蛋白等药物转运体相关的基因变异，可能影响个体对药物超敏反应的遗传易感性³⁸。

（2）HLA⁃A*3101 与卡马西平、HLA⁃B*1301 与氨苯砜和苯妥英钠、HLA⁃B*5801 与别嘌醇等诱发的 DIHS 的关系在中国人群中已得到证实^39-45。

（3）细胞介导的迟发型免疫反应也可能参与 DIHS 发病。DIHS 患者外周血总 B 淋巴细胞计数减少，早期血清免疫球蛋白（IgG、IgA 和 IgM）水平降低，这些现象提示患者存在一定程度的免疫抑制。

（4）DIHS 患者可出现疱疹病毒的激活，包括人疱疹病毒（Human herpes virus，HHV）6/7、EB 病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等，可能是致敏药物诱导的免疫抑制的结果^12,39,46-50。目前认为，疱疹病毒、抗病毒免疫和药物特异性免疫反应之间存在复杂的相互作用。

1、DRESS 的估计患病率约为每 10 万人中 2 例；在使用药物的患者群体中，其发病率为 1/1000 至 1/10，000 不等，具体取决于致病药物⁷¹。

2、芳香族抗惊厥药引发 DRESS 的风险最高，其次是别嘌醇和磺胺类抗生素⁷²。目前证据表明，儿科患者中最常涉及的两类药物是抗惊厥药（卡马西平）和抗生素（磺胺类、万古霉素和 β-内酰胺类）^72-80。

3、在美国，5 种药物导致了大多数 DRESS 病例，按引发 DRESS 的频率由高到低排序依次为：别嘌醇、万古霉素、拉莫三嗪、卡马西平，以及甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（复方新诺明）⁸¹。

4、在普通人群中，已有报道称发病率为 0.9/10 万居民或 10/100 万居民^82-83。在住院患者中，发病率范围为 2.18~40 例 / 10 万住院患者^71,84-86。尽管 DRESS 并不常见，但在住院患者的药物性皮疹中，其占比最高可达 23% ⁸⁷。

5、儿科人群数据多数来自孤立病例报告等，数据稀缺，但可用于风险比对比分析⁸⁸。西班牙 2012–2015 年开展的 42 个月 “实验室信号药物警戒项目”，算出总体发病率为 3.89 例 / 10，000 患者，儿科患者发病率为 2.88 例 / 10，000⁸⁶。近期针对医院环境儿科严重皮肤不良反应（SCARs）的研究，显示儿科住院患者总体发病率 0.31%（50/15，684），其中 DRESS 特定发病率达 0.11%⁷⁵。

6、中位诊断年龄为 50 岁（四分位距 31-64 岁）⁸⁹，儿科患者平均诊断年龄 9-10 岁^90-92。

7、发病率的性别倾向性不明确。部分成人研究观察到女性 DRESS 发病率更高^71,88,93-95，但在儿童患者的研究中未发现明显的性别倾向^{73-74,76-78,96}。

8、近期研究显示，全球范围内 DRESS 的死亡率为 1.2%~7.1%^72,93,97。2019 年有记录表明，美国特定人群的 DRESS 死亡率为 5% ⁸¹。

1、在汉族人群中，已明确别嘌醇诱导的 DRESS 与 HLA-B*58：01 等位基因显著相关⁹⁸。类似地，在欧洲白种人、日本及中国人群中，观察到 HLA-A*31：01 基因型与卡马西平诱导的 DRESS 存在关联，但用于筛查的预测价值较低^99-102。

2、在泰国儿童中，已证实 HLA-B51：01 和 HLA-C14：02 基因型与苯妥英诱导的 DRESS 存在关联¹⁰³；HLA-A31：01 和 HLA-B15：02 基因型与白种人儿童中卡马西平诱导的严重皮肤不良反应（SCARs）相关¹⁰⁴；且有报道称，泰国儿童中 CYP2C19*2 基因型与苯妥英诱导的 DRESS 存在关联¹⁰⁵。