伯基特淋巴瘤（成人）

BL 属于高度侵袭性 NHL，可分为散发型、地方流行型和免疫缺陷相关型等 3 个变异型。详见表 1。

1、散发型 BL 主要见于发达国家，占成人 NHL 的 1%~5%，占儿童淋巴瘤的 30%，主要发生在儿童和青年，男女比例为 3：1~2：1，EBV 阳性率＜30%；

2、地方流行型 BL 主要见于赤道附近的非洲国家，占该地区儿童肿瘤的 30%～50%，与 EBV 及地方性疟疾感染高度相关，EBV 阳性率＞95%；

3、免疫缺陷相关型 BL 主要见于 HIV 感染人群或器官移植的患者⁴。HIV 相关 BL 多发生于 CD4⁺T 细胞＞200/μL 的患者⁵；器官移植术后的发病风险在术后 4~5 年显著增加，且 HIV 感染者的发病率明显高于 HIV 阴性人群⁶；美国数据显示，成人艾滋病患者中免疫缺陷相关型 BL 年发病率约为 6 例/1000 例⁵。

在美国，BL 发病年龄呈双峰分布，10 岁和 75 岁是两个高峰年龄段（年龄中位数大概为 30 岁），而不像其他的 NHL，发病率从童年组到成年组逐渐增高⁷。

详见图 1。

1、MYC 基因易位

BL 的标志性遗传学异常表现为 MYC 基因易位至免疫球蛋白增强子调控区，该现象可见于 90% 以上的病例，其发生机制与激活诱导胞苷脱氨酶（AID）介导的免疫球蛋白类别转换重组或体细胞高频突变相关。然而，单纯 MYC 失调通常不足以诱发淋巴瘤，常需协同性遗传学改变共同作用，如关键抑癌基因的失活：TP53 突变导致 p53 抑癌蛋白功能丧失；ARF（由 CDKN2A 基因座编码）和 USP7 等抑癌因子失活，进而增强 MDM2 介导的 p53 降解；抑癌基因 DDX3X 也频繁发生突变或缺失，其通过降低疾病起始阶段 MYC 诱导的蛋白毒性应激，促进 MYC 驱动的初始转化；另一个失活的 MYC 调控因子是 SIN3A，该蛋白可通过去乙酰化作用降低 MYC 的转录激活活性。

2、关键信号通路异常

(1) BCR-PI3K-mTOR 通路持续激活

高通量测序研究揭示了 B 细胞受体（BCR）依赖的 PI3K 信号通路激活在 BL 中的核心作用。高达 70% 的病例存在转录因子 TCF3 或其负调控因子 ID3 的突变，这些突变会破坏 ID3 与 TCF3 的结合，使 TCF3 得以反式激活免疫球蛋白重链/轻链编码基因及 BCR 信号亚基 CD79A/CD79B 的基因。此外，TCF3 可直接抑制编码 BCR 信号负调控因子 SHP-1 的 PTPN6 基因。因此，TCF3 和 ID3 突变可导致 BCR 组成性激活，这对维持恶性细胞存活至关重要。BCR 信号通过激活 PI3K 及其下游的 mTOR 通路发挥作用，该过程可因 PTEN/FOXO1 突变和抑制 PTEN 表达的 MIR17HG 基因座扩增而进一步增强。

(2) 细胞周期调控失控

BL 的其他高频突变可激活细胞周期蛋白 D3（CCND3）或使 p16（CDKN2A）失活，从而驱动该淋巴瘤特征性的异常增殖。G 蛋白偶联受体 P2RY8 及其下游信号介质 Gα13（GNA13）的失活会改变肿瘤细胞的迁移与播散能力。

(3) 表观遗传学改变

多种染色质调控因子的遗传学失活可改变表观遗传学特征和分化潜能，例如 E3 泛素连接酶 FBXO11 可通过促进 BCL6 的蛋白酶体降解来调控后者，其失活会导致 BCL6 上调，使恶性细胞锁定于高度增殖的生发中心 B 细胞状态并阻碍终末浆细胞分化¹¹。

1、HIV 感染和地方性疾病

HIV 感染和地方性疾病导致的免疫系统异常可能在至少两种 BL 流行病学亚型中起重要作用（地方流行型 BL 和免疫缺陷相关型 BL）⁸。

(1) 免疫缺陷相关的 BL 主要发生在 HIV 阳性患者中，其发生与 CD4⁺T 细胞状态没有直接关系，而 BL 却很少发生在其他免疫抑制过程。BL 不同于 HIV 免疫缺陷导致的 EBV 相关淋巴组织增生性疾病（PTLDs），也不同于接受实体器官移植后处于严重免疫抑制状态下的 EBV 相关淋巴组织增生性疾病¹²。

(2) 反而，免疫缺陷相关 BL 的临床病理过程和免疫健全的散发型 BL 有相似之处。在地方流行型 BL，潜在的免疫改变可能是多因素的，可能是由于慢性营养不良，也可能源于慢性免疫激活的各种刺激包括疟疾、EB 病毒，可能还有其他的环境因素^13-14。

2、EBV 和疟疾

EBV 和疟疾的流行病学与此病的密切关联，也使得一些研究者描述地方流行型 BL 为“微生物”疾病¹⁵。提示慢性抗原刺激作用于处于过度刺激状态但整体功能仍完好的免疫系统，最终导致了 BL 的发生。众多的生物学机制及假说也被提出解释地方流行型 BL 和每个感染源在病因学上的联系。

(1) EBV

例如 EBV 的感染可能在 MYC 易位之前就已发挥作用，EB 病毒核心抗原（EBNA）-2 可以诱导增殖和抑制凋亡，EBNA-3A和 EBNA-3C使凋亡前体蛋白 BIM 逐渐沉默，促进 MYC 诱导的肿瘤形成¹⁶。EBNA-1（唯一持续在 BL 表达的 EB 病毒潜伏相关蛋白）的表达，非编码病毒 RNA（包括 Epstein-Barr virus-encoded RNA [EBER] and microRNAs）的表达可能是 BL 细胞凋亡抵抗原因，或者是其表观遗传学重组的结果。

(2) 疟疾

1) 对地方流行型 BL 的直接作用还不是很清楚，但是疟原虫会刺激 B 淋巴细胞的多克隆增殖^17-18。从而调控了 EBV 感染 B 细胞的转录过程。

2) 疟疾感染也调节病毒特异 T 细胞对于 EBV 的反应¹⁹，同时扩增 EBV 感染的 B 细胞，这可能诱导胞嘧啶核苷脱氨酶功能的活化异常，从而增加获得 MYC 易位的机会，同时扰乱宿主的抗病毒免疫反应。

3) 疟疾感染可能作为一种重要的促进者，串联起这些独立的病理机制，使特定人群发展成地方流行型 BL²⁰。