慢加急性肝衰竭

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是一种发生在慢性肝病基础上的急性肝功能失代偿，短期病死率高^2-3，是造成慢性肝病患者死亡的主要原因之一，目前 ACLF 作为一种高病死率临床综合征的概念已经被各国学者广泛接受。近三十年来，在全球不同地区的多个学会/组织相继提出 ACLF 定义和诊断标准，除中华医学会外¹，国际上有亚太肝病学会（APASL）⁴、欧洲肝病学会-慢性肝衰竭联盟（EASL-CLIF）^5-6、北美终末期肝病研究联盟（NACSELD）⁷、世界胃肠病学组织⁸、美国胃肠病学会（ACG）⁹及美国肝病学会（AASLD）¹⁰相继提出了不同的 ACLF 定义，并进行了相应的更新。不同学会/组织对 ACLF 定义之间的差异，在于慢性肝病基础（有无肝硬化、有无失代偿）、器官衰竭类型（肝脏衰竭和肝外器官衰竭）、器官衰竭定义、预后特点（高病死率、可逆性）（表 2）。

结合中国临床实践需求，2025 年中华医学会肝病学分会¹¹对 ACLF 定义如下：ACLF 是发生在慢性肝病（非肝硬化、代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化）基础上的急性肝功能衰竭，表现为胆红素升高和凝血功能障碍，伴或不伴肝外器官功能衰竭，短期病死率高（推荐等级：A1）。根据起病时临床表现，将 ACLF 分为 I 和 II 类型¹⁴（图 1）：

ACLF 是发生在肝硬化（伴或不伴失代偿）基础上的一种急性加重，是区别于急性失代偿性肝硬化的并发症，伴随多器官功能衰竭（肝脏、肾脏、脑、凝血功能、呼吸和循环系统），短期高病死率（28 d 病死率≥15%）的疾病¹⁵。

ACLF 是合并感染的肝硬化患者出现至少 2 种肝外器官衰竭（包括休克、3～4 级肝性脑病、需要透析、机械通气），短期（30 d）病死率高¹⁶。

ACLF 是发生在慢性肝病伴或不伴肝硬化患者中的一种潜在可逆性疾病，可导致多器官衰竭和 3 个月内死亡。通过慢性肝病基础、TBil 升高和 INR 延长来识别，肾脏、呼吸、循环或脑衰竭支持诊断的成立¹⁷。

ACLF 的最低诊断条件包括：急性发作，病情迅速恶化；伴或不伴肝硬化的慢性肝病患者存在由 TBil 升高和 INR 延长定义的肝脏功能衰竭；伴至少一种肝外器官（脑、循环、呼吸或肾脏）衰竭¹⁸。

2025 年 APASL 共识：ACLF 是在慢性肝病或肝硬化患者中发生的一种独特的可逆性综合征，其特征为快速发作的肝衰竭（胆红素＞5 mg/dl 和 INR≥1.5），随后在 28 天内出现腹水和/或脑病，伴或不伴肾功能不全（血清肌酐＞1.5 mg/dl），并且与 28 天内的病死率增高相关。该定基于病因和易感性不同的人群，短期（28 天/90 天）高病死率的临床特征，但未纳入病理学特征（推荐等级：强，证据等级：中）。在定义 ACLF 时，应考虑患者在 4 周内的临床表现（推荐等级：强，证据等级：高）¹⁹。

2025 年 APASL 共识提议将 ACLF 分为 A 型和 B 型（推荐等级：强，证据等级：低）。将 APASL 定义的 ACLF 归类为 A 型，并根据 AARC 评分分为 A I 级、A II 级和 A III 级；A 型 ACLF 不包括既往失代偿患者或肝外损伤患者，具有逆转性，并且认为感染通常是其后果而非诱发因素，并且与 28 天病死率增高（30%~40%）相关（推荐等级：强，证据等级：高）。将 EASL-CLIF 定义的 ACLF 归类为 B 型，基于器官衰竭数量进一步细分为 B1、B2、B3 亚型。B 型 ACLF 可能包括既往存在失代偿事件，因肝内/肝外损伤（包括感染）导致器官衰竭的患者，并且与病死率增高相关。B 型 ACLF 可包括 A 型患者，并且与 28 天病死率增高（40%~50%）相关（推荐等级：强，证据等级：高）¹⁹。

该定义的优势在于，它不排除符合上述定义并伴有肝外器官衰竭的患者，也不强制要求存在肝脏相关的肝外器官衰竭（organ failure，OF）才能诊断 ACLF。既往失代偿期肝病患者即使在急性肝损伤后发生肝衰竭也不被包括在内，因其自然病程与终末期肝病（end-stage liver disease，ESLD）阶段相关。

不同学术组织对于是否将慢性肝病（chronic liver disease，CLD）和失代偿期肝硬化纳入 ACLF 范畴仍存在分歧。部分组织定义涵盖肝硬化患者，另一些则只要求存在 CLD，而不考虑肝硬化状态，这反映了 ACLF 综合征患者之间在疾病严重程度和临床表现方面的差异。

另一个争论的领域是用于定义 ACLF 的时间线是 4 周还是 12 周。根据 APASL 的定义，ACLF 是一种肝功能失代偿综合征，主要损害肝脏，导致在 4 周内发生肝衰竭，并伴有黄疸和凝血功能障碍，随后发生腹水²⁰。这个 4 周的时间范围是根据 ALF 的定义外推得到的。之所以将时间范围设定为 4 周，是因为 ACLF 背后的理念是识别急性肝衰竭且具有较高死亡风险的 CLD 或肝硬化患者²¹。虽然 APASL 将 ACLF 和急性失代偿（acute decompensation，AD）视为 2 种具有不同预后的独立病症，但 EASL 学会将两者归为同一疾病谱系，并认为 ACLF 是与器官衰竭相关的 AD 的最严重形式²²。定义上存在的若干共同点和重叠之处见表 3。

急性损伤指导致 ACLF 的急性打击事件，常见病因因地区而异。

在亚太肝病学会慢加急性肝衰竭研究联盟（AARC）、中国重型乙型肝炎研究组（COSSH）和 EASL-CLIF 数据中，饮酒是急性损伤以及基础慢性肝病的最常见病因（41%）；在亚洲地区，HBV 是第二常见病因；在西方国家，感染作为 ACLF 的诱发因素更为常见²⁴。

在东方国家，不明原因的急性损伤和慢性损伤仅占 ACLF 病例的 10%~15%；而在西方国家，这些病例约占 ACLF 患者的 40% 左右。

目前尚无证据表明非肝硬化性门脉纤维化或肝外门静脉阻塞可表现为 ACLF¹⁹。

基础慢性肝病指引起 ACLF 发生的易感性，主要包括肝硬化和非肝硬化慢性肝病。近年来，由于社会、经济、医疗水平等因素影响，以及抗 HBV 药物、乙型肝炎疫苗的普遍应用，我国 ACLF 患者慢性肝病的病因构成正发生变迁，HBV 感染占比逐渐减少，但目前仍占主导地位^25-26；代谢相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）、酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease，ALD）、自身免疫性肝病（Autoimmune Liver Disease，AILD）、药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury，DILI）比例逐年增加²⁷。甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）/戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）/丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）呈下降趋势²⁸；靶向/免疫治疗诱导的 ACLF²⁹、血管疾病引起的 ACLF 均有报道。慢加急性肝衰竭病因详见表 4。HBV 相关 ACLF（HBV-ACLF）多见于慢性感染者未及时抗病毒治疗、自行停用抗病毒药物、合并药物性肝损伤、重叠戊型肝炎病毒或其他病毒感染等。

慢性肝病（chronic liver disease，CLD）在传统上定义为肝功能进行性恶化持续超过 6 个月，其特征包括：凝血因子及其他蛋白质合成功能障碍、代谢有害产物解毒能力受损、胆汁合成与排泄障碍³⁰。CLD 是肝实质炎症、破坏和再生的动态过程，最终可导致肝纤维化和肝硬化³⁰。

肝硬化患者在诱发事件作用下，伴随病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）的释放，出现全身炎症反应和氧化应激，导致 Toll 样受体激活（图 3）³¹。这些特征与单纯肝硬化失代偿的患者有所不同³²。过度的全身炎症反应会导致严重的循环功能障碍、门静脉高压的加重，以及随后的组织灌注不足和终末器官衰竭³³。有研究提出，全身炎症反应可以在不受循环障碍影响的情况下推动 ACLF 的发展³²。

组织灌注不足

PAMPs 和炎症介质可以诱导肠系膜小动脉壁中的可诱导型一氧化氮（NO）合酶。由此产生的 NO 过度产生导致肠系膜血管扩张，这会减少有效动脉血容量，触发内源性神经体液性血管收缩系统的过度激活。神经体液介质随后引起强烈的血管收缩，特别是在肾脏循环中，导致肾脏灌注不足、肾小球滤过率下降和急性肾损伤（AKI）³⁴。

免疫介导的组织损伤

ACLF 通常与血液白细胞增多相关，这些白细胞包括活化的免疫细胞，它们可能迁移到组织中并引起免疫病理损伤。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和 NF-κB 依赖的信号通路可能在左心室收缩功能受损³⁵、NO 介导的肺功能障碍、肺微血管中巨噬细胞积聚³⁶以及肝细胞凋亡³⁷中发挥作用³⁸。此外，直接炎症损伤会导致大量循环细胞产物的释放，这些产物作为 DAMPs 作用于免疫细胞受体。因此，一个恶性循环维持并加剧了炎症反应，从而在全身性炎症、细胞损伤和器官衰竭之间建立了联系³⁹。

线粒体功能障碍

在针对急性失代偿期肝硬化患者的大规模队列研究（CANONIC 队列）中，通过高通量血液代谢组学分析发现，在 ACLF 患者中，外周器官的线粒体脂肪酸 β-氧化显著降低，导致氧化磷酸化和 ATP 生成减少⁴⁰。这些研究结果表明，能量生成缺陷可能在 ACLF 患者器官衰竭的发展中起到重要作用⁴¹。

慢加急性肝衰竭的发生示意图见图 5。COSSH 提出预警评分模型（COSSH-onset-ACLF 评分）用来预测肝衰竭的发生率，包括 ALT、TBiL、INR、铁蛋白 4 个参数。COSSH-onset-ACLF 评分=0.101xln（ALT）+0.819xIn（TBil）+2.820xIn（INR）+0.016x1n（铁蛋白）。＜6.3 分（低风险），7/14/28d 的肝衰竭发生率分别为 2.5%/3.2%/3.7%；≥6.3 分（高风险），7/14/28d 的肝衰竭发生率分别为 42.6%/49.2%/50.0%¹。心率变异性（heart rate variability，HRV）降低可以作为失代偿期肝硬化患者的炎症替代指标，并可预测进展为 ACLF 的风险⁴³。

无论采用何种定义，ACLF 都有可能发生逆转，而且实现逆转的患者长期生存率会有所改善⁴⁸。肝脏储备功能是 ACLF 逆转和肝硬化再代偿的主要决定因素（图 6）。更长的治疗时间会增加进展期肝纤维化和代偿期肝硬化逆转的概率（推荐等级：弱，证据等级：低），但肝硬化/肝纤维化逆转并不一定能阻止 ACLF 的发生（推荐等级：弱，证据等级：低）¹⁹。AARC 将 ACLF 可逆性定义为胆红素降至 5 mg/dL 以下，凝血功能障碍逆转至 INR 低于 1.5，无肝性脑病，伴或不伴腹水消退。根据 AARC 数据库，约 70% 的存活患者在 90 天内实现 ACLF 逆转，且该状态可维持 1 年¹⁹。基线白蛋白水平、AARC 评分以及瞬时弹性成像结果可预测长期逆转可能性⁴。

HBV 相关 ACLF 患者在实现 ACLF 逆转后可保持稳定长达 5 年⁴⁸。

印度多中心研究显示，47% 的患者实现 ACLF 完全逆转，而接受 β 受体阻滞剂治疗组的逆转率高达 73%⁴⁹。然而，即使在实现逆转后，这些患者仍然存在发生失代偿（5%~20%）和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC；4%~12%）的风险⁴⁸。

在纳入失代偿期肝硬化患者的 CANONIC 研究中，对于初始为 ACLF-1 级的患者而言，最常见的临床病程是综合征逆转（54.5%）；而对于基线为 ACLF-2 级和 ACLF-3 级的患者，逆转率分别降至 34.6% 和 16%⁵⁰。逆转的中位时间为 14（1~28）天。与从未发生 1 级 ACLF 的患者相比，从 1 级 ACLF 恢复的患者在后期发生 3 级 ACLF 的风险增加⁵¹。1 级 ACLF 的可逆性失代偿进展为 3 级 ACLF 的风险较低，而肝脏相关器官衰竭进展为 3 级 ACLF 的风险较高⁵¹。

ACLF 逆转并不少见。实现逆转后，肝脏硬度可能保持在较高水平，提示存在基础肝硬化。如果这些患者重新开始饮酒或停用核苷（酸）类似物或者在 AIH 下停用免疫抑制剂，有可能再次发生 ACLF。再次发生 ACLF 的患者的 28 天病死率高于首次事件患者⁵²。

意义

2025 年 APASL 共识推荐：

肝活检在鉴别 ACLF 与 ALF 方面具有重要作用（推荐等级：强，证据等级：高）¹⁹。

肝活检对于基础慢性肝病的存在与否、分期和（或）病因不明的患者，具有重要诊断价值（推荐等级：强，证据等级：高）¹⁹。

经颈静脉肝活检有助于确认急性损伤的原因，尤其适用于临床诊断线索不明确的 ACLF 患者（推荐等级：强，证据等级：高）¹⁹。

ACLF 患者是否行肝活检应个体化评估，尤其是 AAH、重度 AIH 和肝豆状核变性急性发作患者（推荐等级：强，证据等级：中）¹⁹。

ACLF（尤其是 AAH-ACLF）患者进行肝活检可能有助于预后判断（推荐等级：弱，证据等级：低）。

肝活检途径

肝活检的首选途径¹⁹是经颈静脉，因为凝血功能障碍和腹水导致经皮途径难以实施，腹腔镜途径也不切实际且具有风险^56-58。此外，超声内镜引导下肝活检作为新兴技术正逐步应用于肝病患者，但目前由于证据不足，暂不推荐用于 ACLF 患者。

2025 年慢加急性肝衰竭诊治指南认为¹¹，ACLF 病理特征可表现为在慢性肝病病理损伤基础上，发生新旧程度不等的肝细胞亚大块坏死性病变，部分患者可伴有汇管周围的小胆管增生。有肝硬化基础的患者，部分硬化结节结构仍然存在。由于 ACLF 患者的肝病基础（非肝硬化/肝硬化）、病因及发病诱因不同，病理检查提示肝细胞坏死的比例和程度存在一定的差异。研究结果显示，在 APASL-ACLF（慢性肝炎和代偿期肝硬化基础）人群中，2/3 患者肝脏组织病理学表现为肝细胞坏死和/或肝纤维化，且超过 1/3 患者表现为严重肝细胞坏死⁵⁵。而在 EASL-ACLF（代偿期和失代偿期肝硬化基础）人群中，88.5% 患者表现为重度肝纤维化，仅 37.5% 患者出现肝细胞坏死⁵⁴。