暴发性心肌炎（儿童）

暴发性心肌炎（fulminant myocarditis，FM）是一种特殊临床类型的急性心肌炎，临床表现为急骤发作，病情快速进展，迅速出现血流动力学紊乱和（或）致死性心律失常，往往需要高级血流动力学支持，并可能遗留不同程度的后遗症，如左室功能障碍、扩张型心肌病、心律失常等，严重影响患儿的生活质量。

病因包括感染和非感染因素，其中感染是最主要的致病原因，非感染因素包括免疫、过敏、药物毒性反应等。详见表 1。

1、感染因素

病毒、细菌、真菌、寄生虫等感染因素均可导致暴发性心肌炎，而病毒感染被认为是最主要的致病因素¹。

(1) 病毒感染

1) 病毒感染是感染的主要病因，随着特定病毒的流行，引起感染的常见病毒已经从腺病毒和肠道病毒转变为细小病毒和人疱疹病毒^2-3，尤其是人细小病毒 B19（30%）已取代柯萨奇病毒（1.9%）及腺病毒（1.6%），成为心肌炎患者感染最常见的病原体^4-5。

2) 另外其他不常见的病毒包括流感病毒 A 和 B、风疹病毒、麻疹病毒和人类免疫缺陷病毒等⁶。

3) 近年来甲型流感病毒⁷和严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severeacute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）⁸等在暴发性心肌炎也相继被报道。

4) 新型冠状病毒大流行期间，儿童中出现了一种新型的伴有心室功能障碍的休克，被称为儿童多系统炎症综合征，在尸检病例中观察到心肌炎症并检测到病毒核酸^9-10。

(2) 细菌、支原体、螺旋体及立克次体及疟原虫等也与心肌炎发病相关¹¹。

2、免疫因素

免疫因素包括感染继发的免疫损伤、自身免疫性疾病、免疫反应失调等。

3、药物毒性作用

免疫检查点抑制剂（immunecheckpoint inhibitor，ICI）、蒽环类药物、环磷酰胺等在内的抗肿瘤药物，头孢菌素类、青霉素、磺胺类、四环素等抗生素，苯妥英钠等抗惊厥药物以及利尿药等都具有心脏毒性^1,12。

暴发性心肌炎的具体发病机制目前仍不明确。有研究认为，暴发性心肌炎与非暴发性心肌炎（non-fulminant myocarditis，NFM）的初始发病机制类似¹⁴。

1、感染引起暴发性心肌炎的机制

病毒感染导致心肌损伤的机制主要与病毒的直接损伤以及免疫反应、细胞因子引起的间接损伤相关¹⁵。

2、免疫因素引起暴发性心肌炎的机制

(1) 感染继发的免疫损伤

心肌细胞感染后，激活了先天性和适应性免疫系统，释放细胞因子和趋化因子，造成炎症水肿，并趋化单核巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等炎症细胞在间质中的浸润，引起细胞毒性反应、抗原抗体反应，与炎性因子等协同对心肌造成损伤¹⁵。

(2) 自身免疫性疾病

心肌细胞可表达程序性死亡配体-1（programmed deathligand-1，PD-L1），与程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）结合后可抑制效应 T 细胞的活化，保护心肌细胞免受心肌特异性 T 细胞攻击¹⁶。α、β-肌球蛋白重链肽（myosin heavy chain，MHC），特别是肌细胞表达的同型 α-MHC，均为心肌炎的重要自身靶点¹⁷，而自身免疫性疾病对免疫稳态平衡的干扰可能使自身抗原暴露于免疫系统并错误地激活心肌细胞毒性 T 细胞。由自身免疫性疾病引起的免疫系统紊乱可导致自身细胞毒性免疫细胞（主要为 CD3⁺/CD8⁺T 细胞和巨噬细胞）形成并靶向心肌，最终导致暴发性心肌炎¹⁸。

(3) 免疫反应失调

活化的 T 细胞或裂解的免疫效应细胞释放大量促炎因子和趋化因子如白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-17、IL-12、肿瘤坏死因子（tumor necrosisfactor，TNF）-α、α 干扰素（interferon-α，IFN-α）、IFN-β、IFN-γ、单核细胞趋化因子-1、粒细胞集落刺激因子等，这些细胞因子可直接调节细胞活性，驱动细胞凋亡并引发器官功能障碍，导致巨噬细胞、树突状细胞、其他免疫细胞和内皮细胞的活化，继而释放的细胞因子通过自分泌和旁分泌等级联反应进一步活化更多的免疫细胞，造成免疫调控网络失衡，负反馈缺失，正反馈不断自我放大，形成细胞因子级联反应，启动“细胞因子风暴”。

3、药物毒性作用

不同药物引起心肌炎的机制不同，常见的药物毒性作用机制如下：

(1) 免疫检查点抑制剂（ICI）

ICI 以细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）、PD-1 及其配体 PD-L1 为靶点，当 CTLA-4 和 PD-1 被共同抑制时，T 细胞激活阈值降低，自身反应性 T 细胞异常激活，CD3⁺、CD8⁺T 细胞及巨噬细胞浸润心肌引起暴发性心肌炎¹⁹。

(2) 蒽环类药物

蒽环类药物造成心脏毒性的机制尚未明确，但可能与以下机制相关：

1) 蒽醌基团被还原的过程中生成超氧阴离子、羟自由基损伤心肌细胞；

2) 蒽环类药物与铁形成复合物，损伤细胞器膜功能，导致心肌细胞坏死；

3) 蒽环类药物增加钙离子释放，形成钙超载，诱发心律失常；

4) 蒽环类药物可与心肌细胞脱氧核糖核酸拓扑异构酶（topoisomerase，Top）-2β 形成复合物，抑制 Top-2β 活动，引发细胞功能障碍²⁰。

(3) 环磷酰胺

环磷酰胺的心脏毒性可能主要与自由基的生成增多及抗氧化能力降低所致的氧化应激有关²¹。

(4) 抗生素、抗惊厥药物和利尿药引发暴发性心肌炎可能与药物过敏反应有关²²。

日本第二次全国性调查儿童暴发性心肌炎中，暴发性心肌炎占所有心肌炎患者 33.5％，存活率仅为 48.6％²³。中国台湾的一项回顾性研究发现 15 岁以下儿童急性心肌炎的累积发病率为 0.48%²⁴。ICI 相关心肌炎在接受 ICI 治疗的患者中发病率约 1%，但死亡率高达 50%²⁵。

暴发性心肌炎的病理生理变化可分为 3 个主要阶段：

1、第 1 阶段

心肌细胞直接受损，主要为病毒感染常见，导致心肌细胞发生溶解坏死。

2、第 2 阶段

宿主免疫激活，坏死的心肌细胞释放自身抗原，进一步激活体内的自身免疫反应，此时可呈自限性，但严重者即可出现免疫损伤、发生细胞因子风暴综合征，进而影响心肌功能。

3、第 3 阶段

部分患儿进展为心力衰竭，逐渐出现心肌纤维化等改变。

暴发性心肌炎主要表现为三种组织学亚型，其中最常见的是淋巴细胞心肌炎（lymphocytic myocarditis，LM）（72%），其次为巨细胞心肌炎（giant cell myocarditis，GCM）（14%）和嗜酸性粒细胞性心肌炎（eosinophilicmyocarditis，EM）（12%）²⁶。