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冠状动脉微血管疾病

Coronary microvascular disease,CMVD

文献评审 2024-07-02·最新修订 2024-08-26
  • 邱茹洁审核专家
    心血管内科 武汉亚洲心脏病医院

基础知识

概述

冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD），以前叫微血管性心绞痛、心脏 X 综合征，是指在动脉粥样硬化性和非动脉粥样硬化性致病因素的作用下，冠状前小动脉、小动脉和毛细血管的结构和功能异常所导致的急性和慢性心肌缺血的临床综合征，表现为典型的心绞痛样胸痛，冠状动脉造影中无血流限制性狭窄，但有心肌缺血的迹象1。2019 年，欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）发布了慢性冠脉综合征的诊断和治疗指南，将微血管性心绞痛归纳为慢性冠脉综合征的一个重要类型2。

临床分型

CMVD 分为以下 4 个主要类型和 9 个临床亚型（表 1）。
1、心肌缺血相关的 CMVD
(1) 冠状动脉阻塞性心肌缺血（ischemia with obstructive coronary artery，IOCA）相关的 CMVD
(2) 冠状动脉非阻塞性心肌缺血（ischemia with non‑obstructive coronary artery，INOCA）相关的 CMVD，又叫原发性稳定性微血管心绞痛。
2、心肌梗死相关的 CMVD
(1) 冠状动脉阻塞性心肌梗死（myocardialinfarction with obstructive coronary arteries，MIOCA）相关的 CMVD
(2) 冠状动脉非阻塞性心肌梗死（myocardialinfarction with nonobstructive coronary arteries，MINOCA）相关 CMVD
3、血运重建相关的 CMVD
(1) 急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）相关的 CMVD
(2) 择期 PCI 相关的 CMVD
(3) 冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）相关的 CMVD
4、非动脉粥样硬化性心脏病相关的 CMVD
(1) 合并心肌肥厚的 CMVD
1) 肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）相关的 CMVD
2) 法布雷病相关的 CMVD
3) 心脏淀粉样变相关的 CMVD
4) 主动脉瓣狭窄相关的 CMVD
(2) 不合并心肌肥厚的 CMVD
1) 应激性心肌病
2) 扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）
3) 射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）
4) 糖尿病心肌病
表 1 CMVD 的临床分型
临床分型亚型
心肌缺血相关的 CMVDIOCA 相关的 CMVD
INOCA 相关的 CMVD
心肌梗死相关的 CMVDMIOCA 相关的 CMVD
MINOCA 相关 CMVD
血运重建相关的 CMVD急诊 PCI 相关的 CMVD
择期 PCI 相关的 CMVD
CABG 相关的 CMVD
非动脉粥样硬化性心脏病相关的 CMVD合并心肌肥厚的 CMVD
不合并心肌肥厚的 CMVD
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注：CMVD 为冠状动脉微血管疾病，IOCA 为冠状动脉阻塞性心肌缺血，INOCA 为冠状动脉非阻塞性心肌缺血，MIOCA 为冠状动脉阻塞性心肌梗死，MINOCA 为冠状动脉非阻塞性心肌梗死，PCI 为经皮冠状动脉介入治疗，CABG 为冠状动脉旁路移植术。

流行病学

1、CMVD 的流行病学数据多来源于欧美国家人群，部分研究纳入了亚洲人群，目前未见 CMVD 发病率种族差异的报道。CMVD 发病率在不同的临床类型中差异较大，由于疾病定义和诊断标准的差异，不同研究中发病率从最低的 10% 至最高的 80% 不等。由于随访终点和时程的差异，不同研究中 CMVD 患者的死亡率和心血管不良事件的发生率亦有较大差别3。
2、在冠状动脉非阻塞性心肌缺血（INOCA）患者中女性 CMVD 的发病率高于男性。
(1) 一项回顾性研究分析了中国 6 家中心冠状动脉造影检查结果，在 1600 例患者中，INOCA 患病率约为 20%，女性是 INOCA 的危险因素4。
(2) 2022 年一项系统性回顾及荟萃分析纳入了包含 14427 例 INOCA 患者的 56 项研究，使用有创或无创性诊断方法进行微血管功能测定。结果显示，冠状动脉微血管功能障碍占 41%，心外膜下冠状动脉痉挛占 40%，微血管痉挛占 24%。女性冠状动脉微血管功能障碍的发生率是男性的 1.45 倍5。

发病机制

冠状动脉的结构和功能

1、冠状动脉是连续的血管网络，由 4 个血管段组成6：
(1) 心外膜下冠状动脉：血管内径 0.5~5.0 mm，主要担负冠状动脉血流的容量功能，对冠状动脉血流阻力的影响很小；
(2) 前小动脉：血管内径 100~500 μm，主要担负冠状动脉灌注压的调节，对冠状动脉血流阻力的影响最大。前小动脉可进一步分为对血流变化更敏感的近端前小动脉（内径 150~500 μm）和对压力变化更敏感的远端前小动脉（内径 100~150 μm），发挥调节冠状动脉灌注压的作用；
(3) 小动脉：血管内径<100 μm，对心肌代谢产物浓度的变化敏感，主要功能是协调心肌供血和供氧7；
(4) 毛细血管：由单层内皮细胞组成，承担 90% 的心肌血液供应，主要负责心肌供氧、提供营养物质和交换代谢产物8。
2、冠状前小动脉、小动脉和毛细血管共同构成了冠状动脉微循环。当血流从主动脉流向冠状静脉窦时压力逐渐下降。
3、冠状动脉微循环对于调控冠状动脉灌注压和血流起到了关键的作用9。

冠状动脉血流的调节机制

1、冠状动脉舒缩的调节机制
不同冠状动脉节段的血管舒缩受不同机制调节：
(1) 血流介导的血管扩张
主要发生在心外膜下冠状动脉和前小动脉水平，当血流剪切力上升时，内皮细胞释放一氧化氮（nitric oxide，NO）、内皮依赖的超极化因子（endothelium‑dependent hyperpolarization factors，EDHF）和前列环素，导致血管扩张；
(2) 冠状动脉血流自动调节
在心肌代谢不变的前提下，尽管冠状动脉灌注压在较大的范围内（60~100 mmHg）波动，冠状动脉血流量保持不变，这种现象称为自动调节。其机制可能为前小动脉远端的肌源性反应，即冠状动脉灌注压上升时前小动脉收缩，反之则扩张；
(3) 心肌耗氧量
与静息状态相比，冠状动脉的最大供氧能力可达 5 倍，这是由于心肌耗氧量增加时，冠状动脉阻力血管可充分扩张以满足心肌的需求，这种机制称为功能性充血。多种细胞因子参与这一机制，其中包括循环中的神经递质、血管内皮细胞产生的 NO、EDHF、前列环素、内皮素等、血管外膜细胞产生的组织胺、激肽、白介素等，以及血小板产生的血栓素 A2、五羟色胺等；
(4) 心肌代谢产物
低氧可诱导腺苷产生，后者刺激平滑肌细胞的腺苷 A2 受体使冠状动脉显著扩张。当心肌缺血缺氧时，代谢产物的堆积首先使冠状小动脉扩张，冠状动脉阻力和前小动脉的压力下降，触发冠状动脉的肌源性反应，血管进一步扩张，血流剪切力上升，触发血流介导的血管扩张，使心外膜下的冠状动脉和较大的前小动脉扩张。这种级联式的调节机制确保了病理状态下某种调节机制失调时其他机制可发挥代偿作用，以避免心肌缺血的发生10。
2、冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）
(1) CFR 是指冠状动脉接近最大程度扩张时，冠状动脉血流量（coronary blood flow，CBF）或负荷状态下心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）与静息状态下相应指标的比值，是测量整个冠状动脉系统储备功能的整体指标。
(2) CFR 受 4 个因素的影响：
1) 静息状态的冠状动脉血流量
2) 单位体积心肌内阻力血管的横截面积
3) 冠状动脉血管外的压力
4) 冠状动脉灌注压。
(3) 下列因素可影响静息状态下的冠状动脉或心肌血流量：
年龄、性别、心肌耗氧量（心率和血压）、药物、血管内皮功能异常、心肌纤维化。
(4) 下列因素可影响充血状态下的冠状动脉或心肌血流量：
年龄、冠状动脉未充分扩张、冠状动脉灌注压、咖啡因及其衍生物、微血管解剖重构、微血管张力增加、血管外张力增加、血管内皮功能异常、心肌纤维化等11。

冠状动脉微血管的结构异常

1、冠状动脉微血管的重构与狭窄最常见于肥厚型心肌病和高血压患者12。
2、遗传因素如肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统、过氧化物酶体增殖物激活受体及内皮素等基因的多态性、血流动力学因素如持续血压升高引起的剪切力变化、神经体液机制如高血压状态下肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统激活、细胞因子、黏附分子及内皮素等高表达以及炎性细胞积聚等13-14。
3、这些机制可引起血管内皮功能损伤，促进成纤维细胞和血管平滑肌细胞增殖，导致不同程度的内膜和中膜增厚、血管周围纤维化、壁内小动脉重构和狭窄、毛细血管床稀疏，最终导致冠状动脉微循环阻力增加，冠状动脉血流量下降15。

冠状动脉微血管阻塞

1、冠状动脉粥样斑块的碎屑、微血栓和中性粒细胞‑血小板聚集可导致冠状动脉微血管阻塞，常见于急诊 PCI 术中和大隐静脉桥血管 PCI 治疗过程中16。
2、发生机制为：
(1) 冠状动脉急性闭塞造成内皮细胞急性缺氧和剪切应力降低，继发一系列生化及代谢改变，如细胞无氧酵解增加、细胞酸中毒、细胞钙超载、活性氧簇和炎症因子释放增加，引起内皮细胞肿胀、破坏、血管通透性增加、舒张反应丧失、血管平滑肌细胞收缩，最终导致微血管损伤和阻塞。此外，缺血再灌注损伤也可加重微血管损伤；
(2) 各种介入操作引起微小血栓及粥样斑块碎屑脱落，导致远端冠状动脉微血管堵塞17；
(3) 心肌细胞凋亡、心肌水肿和炎症可使微血管受压，导致红细胞外渗和心肌内出血18；
(4) 微小血栓和白细胞‑血小板聚集引起冠状动脉微血管收缩19。
3、以上机制都是 ST 段抬高型心肌梗死（ST‑segment elevation myocardial infarction，STEMI）时发生冠状动脉微血管阻塞的重要原因。

冠状动脉微血管功能异常

1、内皮依赖性血管舒张异常
内皮依赖性血管舒张异常多见于存在心血管疾病危险因素（如糖尿病、血脂异常、肥胖、吸烟等）或动脉粥样硬化的患者中。内皮细胞合成和释放的前列腺素、NO 和 EDHF 等在调节血管张力中有关键作用20。内皮依赖性冠状动脉微循环障碍可归因于上述血管舒张介质产生减少或作用减弱。由于 EDHF 具有扩张冠状动脉阻力血管的作用，在 CMVD 的发病机制中较 NO 更为重要20-21。
2、非内皮依赖性血管舒张异常
在糖尿病、代谢综合征、血脂异常、高血压、肥胖、吸烟、肾功能损害和心肌病患者中，冠状动脉对于罂粟碱、腺苷或双嘧达莫的扩张反应减弱，提示存在非内皮依赖性血管舒张功能受损22，结果导致冠状动脉对舒张血管物质的反应性降低，CFR 减低。
3、微血管痉挛
微血管痉挛常见于非阻塞性冠状动脉心绞痛或心肌梗死的患者23-24。冠状动脉微循环痉挛主要归因于 Rho 激酶诱导的肌球蛋白轻链磷酸化、血管收缩激动剂（如内皮素和血清素）的分泌增加和炎症状态引起的冠状动脉微血管收缩反应性增强25-27。
4、心脏交感神经元功能障碍
静息状态下交感神经对冠状动脉血管舒缩的调节能力有限，运动状态下，交感神经释放去甲肾上腺素调节冠状动脉张力。交感神经 β 肾上腺素能可激动 β2 受体，促进冠状动脉扩张以补偿心肌耗氧量的增加，当冠状动脉循环受到动脉粥样硬化影响而出现内皮功能障碍时，α1 肾上腺素能介导的血管收缩更强烈，冠状动脉血流减少，导致心肌缺血28。
5、除以上机制外，微血管功能障碍还可能是一种全身性疾病，CMVD 患者可能同时伴有脑部、视网膜或肾脏的小血管疾病29。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①症状：CMVD主要表现为发作性胸痛，多为较典型的劳力性心绞痛，可向左肩、臂、颈或咽部放射，部分患者胸痛持续时间较长或不典型（表现为持续时间较长的闷痛）。②体格检查：无特异性体征。③几个分型的临床表现：a.心肌缺血相关的 CMVD→分为冠状动脉阻塞性心肌缺血（心绞痛发作时间较长，诱发心绞痛的体力活动阈值变异较大，含服硝酸甘油无效）和冠状动脉非阻塞性心肌缺血（劳力相关的胸痛发
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2024-07-02

1. Agrawal S, Mehta PK, Bairey Merz CN. Cardiac Syndrome X: update 2014. Cardiol Clin. 2014 Aug. 32(3):463-78. . .
2. KnuutiJ,WijnsW,SarasteA,et al.2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes[J].Eur Heart J,2020,41(3):407-477.DOI:10.1093/eurheartj/ehz425.
3. GdowskiMA,MurthyVL,DoeringM,et al.Association of isolated coronary microvascular dysfunction with mortality and major adverse cardiac events: a systematic review and meta-analysis of aggregate data[J].J Am Heart Assoc,2020,9(9):e014954.DOI:10.1161/JAHA.119.014954.
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感谢以下医疗从业者参与贡献

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姚亚男

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