严重过敏反应(儿童)

1、严重过敏反应（anaphylaxis）是一种主要由 IgE 介导的，临床表现为速发、危及生命、可累及全身多系统的超敏反应，多伴有皮肤黏膜系统表现，少数可仅表现为单一呼吸系统或心血管系统症状、体征，如严重的上气道梗阻、气道痉挛及低血压等，过敏性休克为危重症表现^1-2。

2、双相反应（biphasic anaphylaxis）即在首次症状完全缓解后 1～72 h 内无诱发因素触发情况下再次出现严重过敏反应的症状³。严重过敏反应发生双相反应比率在儿童占 0.4%～11.0%。

1、诱因

除食物诱因外，昆虫叮咬、药物、疫苗也可诱发儿童严重过敏反应。

（1）食物诱因

儿童严重过敏反应最常见的诱因为食物⁴，昆虫叮咬、药物诱因相对于成人较为少见^5-6。尤其在低龄儿童，88%小于 6 岁儿童严重过敏反应由食物诱发⁷，在 0～3 岁婴幼儿中 96%的严重过敏反应由食物诱发⁸。

1）由于膳食特征具有年龄依赖性，因此食物诱因具有年龄差异性，并且因饮食习惯和制备方式不同还存在地域差异。

2）不同年龄段和在不同地区致敏食物分布具有如下特征。婴幼儿期在世界各地区最常见致敏食物均为牛奶、鸡蛋^9-10。此外，在北美及欧洲国家，花生、坚果、贝类、鱼也是常见食物诱因¹¹，在亚洲，如日本、中国、韩国等国家，小麦和荞麦致敏则更为常见^10,12-14。

3）有报道严重过敏反应在我国 0～3 岁儿童最常见的食物诱因为牛奶（62%），青少年最常见的诱因为小麦¹⁴。

4）经口食入食物途径诱发严重过敏反应最常见，而非经口暴露食物变应原亦可诱发严重过敏反应，如通过吸入途径（吸入空气中的食物过敏原）¹⁵、皮肤接触（食物直接接触或化妆品中含有的食物变应原组分）¹⁶、肌内注射（疫苗中所含少量的鸡蛋成分）等^10,17。

（2）药物诱因

儿童严重过敏反应中药物诱因约 5%⁷，药物易诱发重症或致死性的严重过敏反应¹⁸。

1）药物分类

①抗生素和非甾体类抗炎药（non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）是儿童最常见的致敏药物¹⁹。β内酰胺类抗生素是常见的致敏抗生素。安乃近、布洛芬和对乙酰氨基酚是常见的 NSAID 类致敏药物²⁰。

②疫苗诱发严重过敏反应罕见，发生率约 0.65／百万剂²¹，研究显示，我国流感疫苗疑似预防接种异常反应监测数据分析显示，过敏相关不良反应如过敏性皮疹发生率为 0.531／10 万剂，血管性水肿发生率为 0.084／10 万剂²²。

③中药在我国诱发的严重过敏反应不容忽视。北京协和医院对门诊患者 1 952 次严重过敏反应的病例回顾性分析显示，7%严重过敏反应由药物诱发，其中前三位为中药（37%）、抗生素（24%）和解热镇痛类药物（16%）¹⁴。

④来自我国药物监管系统数据显示，药物诱发严重过敏反应的前 4 位为抗生素（38.4%）、造影剂（11.9%）、中药注射剂（10.9%）和化疗药物（10.3%）²³，抗生素为儿童最常见的药物诱因²⁴。

⑤过敏原检测（皮肤试验、激发试验）、变应原特异性免疫治疗、生物制剂均有潜在的诱发严重过敏反应的风险²⁵。

2）药物致敏途径

可通过口服、静脉注射、肌肉注射、皮肤接触、吸入等。

（3）昆虫蜇刺诱因

1）相对于成人，昆虫蜇刺在儿童少见，且儿童临床严重程度较轻，常为轻度皮肤黏膜表现⁵。

2）主要为膜翅类昆虫，如大黄蜂、胡蜂、蜜蜂和火蚁等²⁶。

（4）特发性严重过敏反应

约 10%儿童严重过敏反应为特发性。即通过详细的病史询问，相关辅助检查仍不能明确发病诱因²⁷。

2、危险因素

尽管严重过敏反应大多是由变应原诱发，但伴发因素的作用越来越受到重视。严重过敏反应的伴发因素是指与重症反应相关的个体因素或内环境。1.4%~18.3% 儿童严重过敏反应有伴发因素参与²⁸，有研究报道高达 40%的儿童严重过敏反应中会有至少一种伴发因素存在²⁹。

（1）常见的儿童严重过敏反应危险因素包括：食物严重过敏反应病史、哮喘、花粉症、严重湿疹或特应性皮炎、荨麻疹、小麦过敏患儿在运动状态、过敏食物为花生／坚果等、有多重致敏状态等。特殊用药（比如 NSAIDs）后增加严重过敏反应概率，如阿司匹林增加运动诱发严重过敏反应概率。其他少见的因素包括精神紧张、睡眠缺乏、脱水、月经期。

1）运动是最早被人们认识也是目前研究最多的伴发因素，食物依赖运动诱发的严重过敏反应 （food dependent exercise induced anaphylaxis，FDEIA）已被单独列为一种疾病，其中最常见的 FDEIA 的食物诱因是小麦。近期发表的一项研究显示食物依赖 NSAID 诱发的超敏反应（food dependent NSAID-induced hypersensitivity reactions，FDNIH）最常见的致敏食物过敏原组分为桃的主要致敏组分之一 Pru p 3³⁰。

2）2.5%~3.0%儿童严重过敏反应伴发因素为急性感染，感染期间进行特异性免疫治疗出现严重过敏反应的风险增高³¹。

（2）婴幼儿危险因素包括：毛细支气管炎、反复发作喘息、先天性心脏病、湿疹、多重致敏状态等³²。致死性严重过敏反应的危险因素包括哮喘、年龄>10 岁、食物过敏类型为花生／坚果、延迟使用肾上腺素³³。

（3）双相反应的危险因素包括：重度反应、皮肤黏膜受累、药物诱发（<18 岁）、未知诱因、脉压差大、1 次以上的肾上腺素治疗、严重过敏反应发生后应用糖皮质激素（<18 岁）、延迟应用肾上腺素³。

（4）儿童罕见迟发严重过敏反应，即在接触过敏原后数小时至数天内发作。

1、严重过敏反应过程

（1）严重过敏反应主要由 IgE 介导，肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）等释放生物活性介质引起的全身反应，分为致敏阶段和效应阶段，具有明显个体差异和遗传倾向。

（2）致敏阶段：变应原诱导特异性 IgE 产生是严重过敏反应发生的先决条件。变应原进入机体后，激活特异性 辅助性 T 细胞 2（helper T cell 2，Th 2 ）产生白细胞介素 IL-4、IL-5 等细胞因子，诱导特异性 B 淋巴细胞发生 IgE 类别转换并增殖、分化为浆细胞，浆细胞产生的亲细胞 IgE 抗体，在不结合抗原的情况下，通过其可结晶段（fragment crystallizable，Fc）与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力 IgE Fc 受体（FcεRⅠ）结合，使机体处于致敏状态。

（3）效应阶段：处于致敏状态的机体再次接触相同变应原时，变应原与致敏肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面 IgE 抗体特异性结合，使多个 FcεRⅠ交联形成复合物，胞膜变构，活化信号启动，导致效应细胞活化并立即释放预先形成的组胺和类组胺介质，包括 5-羟色胺、白三烯、类胰蛋白、血小板活化因子、肝素及花生四烯酸代谢产物，如前列腺素 D 2（prostaglandin D 2，PGD 2）、白三烯 B 4（leukotriene B 4，LTB 4）、白三烯 C 4（LTC 4）、白三烯 E 4（LTE 4）等。组胺是引起严重过敏反应的重要介质，组胺释放后，作用于靶器官上的组胺受体（H 1 和 H 2 受体），引起血管扩张、血管通透性增加、黏液分泌增多、支气管和胃肠道平滑肌痉挛，从而引起一系列临床症状。

（4）效应细胞释放储存介质的同时，还产生 EOS 定向因子^{[白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-5）]}、趋化因子（chemokine ligand 3，CCL 3） 和脂类介质。某些因子，如 IL-4、IL-5 等与 EOS 表面的相应受体结合，可刺激 EOS 表达 FcεRⅠ并活化。EOS 活化后，其胞质中嗜酸性颗粒脱出，释放一系列生物活性介质。其中一类是具有毒性作用的颗粒蛋白和酶类物质，主要包括 EOS 阳离子蛋白、主要碱性蛋白、EOS 衍生的神经毒素和 EOS 过氧化物酶、EOS 胶原酶等；另一类介质与肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的介质类似。共同加重过敏反应进程。

（5）另外 EOS 还能释放组胺酶和芳基硫酸酯，抑制肥大细胞释放的组胺和白三烯（leukotriene，LTs），对炎性反应起到一定的抑制作用，因此 EOS 对严重过敏反应既有正向作用，亦有负向调节作用，因人而异。

2、迟发反应和双相反应

严重过敏反应的临床表现并不完全一致，如迟发反应和双相反应。

实验室检查发现，少数患者血清中特异性 IgE（sIgE）含量极低，甚至检测不到，提示抑或与非 IgE 介导及多种过敏反应重叠发生有关³⁴。有证据表明补体系统、C 3 a、C 4 a、C 5 a 和中性粒细胞也参与严重过敏反应的发生³⁵。值得临床研究。

（1）双相反应

1）较为复杂，除可能与过敏原延迟吸收³⁶、血小板活化因子延迟释放及肥大细胞过度活化有关外³⁷，EOS 至关重要，一方面与 EOS 的毒性颗粒起效相对缓慢、半衰期较长，另一方面其对严重过敏反应的负调节机制可能被抑制有关。

2）同时不除外 2 种以上类型的过敏反应交织等因素。

（2）迟发反应

可能与肥大细胞受体抗体或 分化决定族抗原 4+（cluster difference 4+，CD 4+）Th 2 细胞直接介导 EOS 的超敏反应有关。比如某些变应原暴露会诱发迟发型的严重过敏反应，如寡糖基半乳糖-α-1，3-半乳糖（galactose α-1，3-galactose，α-Gal），可于进食肉类（主要是猪／牛／羊肉等红肉类）后 10 h 后表现临床症状³⁸。

3、加重/伴发因素在严重过敏反应的发病机制尚不明确。可能的机制为降低效应细胞活化的阈值、增加变应原的生物利用度、增加血浆渗透性及增加特异性 IgE （specific IgE，sIgE）水平²⁸。

1、严重过敏反应的终身患病率为 0.05%～2.00%³⁹。

2、约 1／4 的严重过敏反应发生在<18 岁的儿童和青少年⁴⁰。

3、近年来儿童严重过敏反应的发病率呈上升趋势，尤其是低龄儿童^41-43。