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肿瘤相关性贫血

文献评审 2024-01-24·最新修订 2024-04-03
  • 张波审核专家
    肿瘤内科 中国科学院大学附属肿瘤医院
  • 谈珍审核专家
    小儿血液科 上海交通大学医学院附属新华医院
  • 丛佳审核专家
    血液科 首都医科大学附属北京同仁医院

基础知识

定义

肿瘤相关贫血（cancer related anemia，CRA）主要是指肿瘤患者在疾病发展和（或）治疗过程中发生的贫血，表现为外周血中单位容积内红细胞（red blood cell，RBC）数减少、血红蛋白（hemoglobin，Hb）浓度减低或红细胞比容（red blood cell specific volume，HCT）降低至正常水平以下1-2。30%~90% 的肿瘤患者合并贫血，其发生率及严重程度与年龄、肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量及化疗期间是否发生感染等因素有关3。CRA 会导致患者出现多脏器缺血缺氧性改变和免疫力降低，加剧疾病进展，影响预后，严重影响患者的生存质量。

病因/发病机制

CRA 产生可以由多种因素引起，例如出血、溶血、机体营养吸收障碍、遗传性疾病、肾功能不全、恶性肿瘤、化疗药物、内分泌紊乱及患者接受长期的各种治疗，归纳起来主要包括肿瘤方面的因素或针对肿瘤治疗方面的因素两个方面。

肿瘤本身的因素

恶性肿瘤本身也能通过多种途径导致或加重贫血4-6，如：
肿瘤本身的出血
肿瘤直接侵犯骨髓导致造血功能障碍
肿瘤引起的营养不良
胃癌导致铁吸收障碍。
铁代谢异常
肾脏功能损伤
肿瘤相关的各细胞因子对骨髓造血功能的影响
肿瘤相关性炎症会加大释放炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素（Interleukin，IL）-1、γ-干扰素（γ-Interferon，γ-IFN），上述因子不仅能够抑制促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的生成，而且能够抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖，特别是炎症细胞因子导致了铁调素的升高，铁调素是一种阻碍铁（在网状内皮系统内与巨噬细胞结合）释放至其转运子-转铁蛋白的分子，最终结果就是造血系统对贫血反应迟钝。
肿瘤侵犯血管、器官导致慢性失血等

肿瘤治疗相关的因素

包括肿瘤患者接受长期、多种治疗所致，如化疗的骨髓抑制作用、肿瘤放射治疗等。骨髓抑制是肿瘤化疗和放疗的常见不良反应。细胞毒性药物尤其铂类药物的广泛使用是 CRA 的一个重要因素，新的化疗药物的开发及其之间的联合应用使贫血问题在临床上日渐突出。这些药物能促进红系细胞凋亡，同时还能造成肾脏损害，损伤肾小管细胞导致内源性 EPO 减少而引起贫血。
化疗药物
可通过阻断红系前体细胞的合成直接影响骨髓造血7-8。
细胞毒性药物的骨髓抑制效应可能会在重复治疗周期的过程中蓄积，导致贫血的发生率和严重程度随着化疗周期增多而增高和加重。
铂类药物的广泛应用导致的肾毒性不良反应为 CRA 发生的另一个重要因素8。
细胞毒性药物和铂类药物能促进红细胞凋亡，同时会造成肾小管细胞损伤导致内源性促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）减少而导致贫血。
靶向治疗药物
靶向治疗药物也会引起血液不良反应，如 PARP 抑制剂，CDK4/6 抑制剂（比如帕博西利），血管内皮生长因子抑制剂。
PARP 抑制剂可靶向作用于 PARP1、PARP2、PARP3 和 PARP13，PARP 除参与 DNA 修复外，在其他生理过程中也起到重要作用，PARP1 调节骨髓或血液系统的细胞分化 9。
PARP2 在调节红细胞生成过程中发挥作用 10。研究表明，PARP2 缺失会损伤小鼠红系细胞分化，增加溶血反应，导致贫血11。贫血如果得不到有效治疗，会导致多脏器缺血缺氧性改变和免疫力降低，加剧疾病进展影响预后，严重影响患者生存质量。
根据药物说明书，PARP 抑制剂的贫血总体发生率为 21%~70.8%，≥3 级贫血发生率为 5.9%~35.6%；
奥拉帕利贫血发生率为 21%~46%，3~4 级贫血发生率约为 5.1%~22%；
尼拉帕利固定起始剂量用药人群（300 mg，1 次/d）贫血总体发生率 50.1%~70.8%，3~4 级贫血发生率为 25.3%~35.6%；个体化起始剂量用药人群（200 或 300 mg，1 次/d）贫血总体发生率为 49.7%~53.1%，3~4 级发生率为 14.7%~22.5%；
氟唑帕利贫血总体发生率为 58.7%~64.6%，3~4 级发生率为 25.1%~32.7%；
帕米帕利贫血总体发生率为 69.1%，3~4 级发生率 34.7%。
抗血管生成药物导致的出血也会引起贫血，比如贝伐珠单抗等。
免疫抑制剂
免疫抑制剂也会引起血液系统不良反应。
研究显示，在纳武利尤单抗相关血液系统不良反应中贫血发生率约为 4%，3~4 级贫血发生率<1% 12。
卡瑞丽珠单抗的Ⅰ期临床研究显示，贫血发生率为 11%，其中 3~4 级贫血发生率为 2% 13。
有研究报道了抗程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）抗体 [ 纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）]或抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抗体伊匹单抗（ipilimumab）用药后发生自身免疫性溶血性贫血的案例14-16。
肿瘤化疗感染性贫血
细小病毒 B19 感染可能是 PRCA 的病因，尤其是在免疫功能受损的宿主中。细小病毒 B19 选择性侵入红系祖细胞，且能够导致严重的红系增生减低伴红系成熟停滞，尤其是免疫力改变的患者出现迁延性感染时17。

流行病学

CRA 的发生包括不同贫血程度患者的分布比例、贫血在不同瘤种间的分布情况、贫血在不同疾病分期和疾病状态中的分布情况以及贫血在接受不同抗肿瘤措施治疗患者中的分布情况等，均存在着地区和人种之间的差异。
流行病学调查研究
2004 年欧洲 CRA 调查结果显示，肿瘤患者的贫血发病率为 53.7%（Hb<100 g/L，15.2%），其中 38.9% 的患者得到抗贫血的治疗（17.4% 接受 EPO 治疗；14.9% 接受输血治疗；6.5% 接受口服铁剂治疗）。患者开始接受抗贫血治疗时的平均 Hb 为 97 g/L。此研究表明，肿瘤患者贫血的发生率是很高的。贫血与低体能状态有明显关系，同时有许多贫血患者未得到治疗18。
2009 年中国 CRA 调查
我国贫血患者比例和欧洲调查结果相似，轻度贫血患者比例（21.3%）较欧洲稍低（29.3%），但是重度贫血患者比例（6.6%）较欧洲高（1.3%）。中国 CRA 调查初步结果显示在实体肿瘤中，女性患者贫血比例（41.4%）高于男性（34.3%），差异具有统计学意义。其中胃癌患者重度贫血的比例最高，与其他瘤种比较，差异均有统计学意义。各瘤种有相似的贫血程度分布。有完整的化疗和贫血状况记录患者共 435 例，对这部分患者贫血状况随化疗周期的变化进行分析发现，在基线期无贫血患者比例为 64.4%，贫血患者 35.6%，随着化疗的开展，贫血患者比例逐渐增加，到化疗第 4 周期后，贫血患者比例达到 66.0%，这一结果与 2004 欧洲贫血调查相似。
2012 年中国 CRA 调查
调查显示，CRA 发生率为 49.24%，其中轻度贫血发生率为 28.84%，中度贫血为 15.91%，重度贫血为 3.66%，极重度贫血为 0.84% 19。不同瘤种的贫血情况为泌尿系统肿瘤伴贫血发生率最高（62.89%），其次为妇科肿瘤（60.32%）、胃肠道肿瘤（51.13%）与肺癌（50.69%）；但中国 CRA 的治疗率仅 7.16% 19。
不同肿瘤分期的贫血分布
虽然不同肿瘤分期的贫血发病率存在差异，但无论哪一期肿瘤，各级贫血的 Hb 情况均是递减的。Ⅰ~Ⅳ期均以轻度贫血为主，其中Ⅳ期肿瘤患者，中度贫血（18.88%）更为显著。在 4 级贫血的分布上，各分期的肿瘤患者比例较平均。总体而言，1 级和 2 级贫血在各类 CRA 发生率中所占比重最大，为 50%～60%。
不同抗肿瘤疗法的贫血分布
化疗患者贫血比例略高于放疗患者，但差异无统计学意义。虽然化疗引起的患者贫血在 1~4 级贫血比例相对于放疗多，但二者差别均不大，因此放疗引起的贫血也应该引起足够的重视。

分级

参照美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）20和世界卫生组织（WHO）贫血分级标准21，同时结合中国国情22，对 CRA 进行分级和贫血严重程度评估（表 1）。
表 1 肿瘤贫血严重程度分级（g/L）
分级NCI 标准WHO 标准中国标准
0 级（正常）≥正常值a≥正常值b≥正常值c
1 级（轻度）100～<正常值下限110～<正常值90～<正常值
2 级（中度）80～<10080～10960～<90
3 级（重度）<80<8030～<60
4 级（极重度）威胁生命—<30
全屏查看表格
NCI：美国国家癌症研究所； aNCI 标准正常值为男性血红蛋白：140~180 g/L，女性血红蛋白：120~160 g/L；b2011 WHO 标准正常值为成年男性血红蛋白不低于 130 g/L，非妊娠成年女性血红蛋白不低于 120 g/L，妊娠女性血红蛋白不低于 110 g/L；c我国标准正常值为成年男性血红蛋白不低于 120 g/L，非妊娠成年女性血红蛋白不低于 110 g/L，妊娠女性血红蛋白不低于 100 g/L；－为无数据

诊断

诊断要点：1、临床表现：①病史。②症状→常见晕厥、活动后呼吸困难、乏力（肿瘤相关性乏力休息不缓解）、心悸、面色苍白等。③体格检查→注意黄疸、脾大、神经症状、瘀点、便血、心脏杂音等潜在体征。2、辅助检查：①常规检查→全血细胞检查、铁蛋白检查、维生素B12检查、叶酸检查、网织红细胞检查、溶血检查，必要时行骨髓穿刺/活检。②形态学法评价→包括小细胞性贫血（MCV<80fL，多见于缺铁性贫血，亦见于
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2024-01-24

1. Weber JS, Yang JC, Atkins MB, et al. Toxicities of immunotherapy for the practitioner[J]. J Clin Oncol, 2015, 33( 18):2092.
2. 中国临床肿瘤学会肿瘤相关性贫血专家委员会.肿瘤相关性贫血临床实践指南(2015－2016版)[J].中国实用内科杂志，2015,35(11)：921－930.DOI：10.7504/nk2015100202.Expert Committee on Tumor－associated Anemia of Chinese Society of Clinical Oncology.Clinical guidelines on tumor associated anemia (Version 2015－2016)[J].Chin J Pract Intern Med,2015,35(11)：921－930.DOI：10.7504/nk2015100202.
3. KnightK,WadeS,BalducciL.Prevalence and outcomes of anemia in cancer: a systematic review of the literature[J].Am J Med,2004,116(Suppl 7A)：11S－26S.DOI：10.1016/j.amjmed.2003.12.008.
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