肺隐球菌病

1、该属传统上为复系群，包含不同来源的微生物。

2、最近更新的属包括 10 个已发表的种，其中支链淀粉隐球菌（cryptococcus amylolentus）、萎缩隐球菌（cryptococcus depauperatus）和黄色隐球菌（cryptococcus luteus）等 3 个种对人无致病性，而其余 7 个种分属于两个种复合群，即新型隐球菌种复合群（cryptococcus neoformans species complex，CNSC）和格特隐球菌种复合群（cryptococcus gattii species complex，CGSC）¹。

1、隐球菌病的一些罕见致病菌以前曾被归类为隐球菌，如阿氏隐球菌（cryptococcus adeliensis）、白化隐球菌（cryptococcus albidosimilis）、浅白隐球菌（cryptococcus albidus）、流散隐球菌（cryptococcus diffluens）、液化隐球菌（cryptococcus liquefaciens）和罗伦隐球菌（cryptococcus laurentii），现在分别称为阿氏长西氏酵母（naganishia adeliensis）、白化长西氏酵母（naganishia albidosimilis）、浅白长西氏酵母（naganishia albida）、流散长西氏酵母（naganishia diffluens）、液化长西氏酵母（naganishia liquefaciens）和罗伦蝶形担孢酵母（papiliotrema laurentii）。

2、非 CGSC/CNSC 的菌种引起的肺部感染罕见，从呼吸道培养物中分离出此类菌种通常认为不具有临床意义²。

1、人致病性隐球菌（human pathogenic cryptococcus，HPC）分类

HPC 包含一群密切相关的单倍体谱系及其杂合种³。大多数谱系有多种称呼，如血清型、分子型、变种、种和种复合群^4-7。表 1 全面展示了不同命名系统之间的关系。

2、HPC 分子型及血清型

导致人类隐球菌病的隐球菌主要为 CNSC 和 CGSC。

(1) CNSC

1) CNSC 为世界性分布，是全球隐球菌病的最常见病因。

2) CNSC 包含 VNⅠ、VNⅡ、VNB、VNⅣ 等 4 个分子型及其杂合种 VNⅢ。

3) 分子型 VNⅠ、VNⅡ 和 VNB 大致对应于血清型 A，也称为新型隐球菌或新型隐球菌格鲁比变种。

4) 分子型 VNⅣ 对应于血清型 D，又称为异新型隐球菌或新型隐球菌新生变种。

1国内外研究数据显示，临床分离的隐球菌菌株中，90% 为新生隐球菌格鲁比变种，且血清 A 型为临床主要流行血清型，其中主要是 VNⅠ基因型（94%～98%）^2,8-10。

2血清型、分子型和种的菌株已呈现出不同的毒力特性和对抗真菌药物的敏感性^118,12。例如，在环境中和免疫功能受损患者中均属全球最常见的分子型 VNⅠ通常比分子型 VNⅣ 产生更多的黑色素，对热应激更加耐受¹²。

(2) CGSC

1) CGSC 包含 VGⅠ、VGⅡ、VGⅢ、VGⅣ 和 VGⅤ等 5 个分子型^5,13。

2) 根据对 7 个基因位点的 DNA 测序，CGSC 中的 4 个分子型已对应于 5 个不同的种，即格特隐球菌（cryptococcus gattii）、杆孢隐球菌（cryptococcus bacillisporus）、二型格特隐球菌（cryptococcus deuterogattii）、四型格特隐球菌（cryptococcus tetragattii）和十型格特隐球菌（cryptococcus decagattii）⁵。

3) 与 CNSC 不同的是，血清型 B 和 C 不能与 CGSC 内的分子型分别对应^5,13。

3、分子型和疾病表现之间的关联

(1) CNSC-VNⅠ、CNSC-VNⅡ 和 CNSC-VNB 主要在免疫功能受损患者中引起脑膜炎。

(2) CGSC-VGⅠ和 CGSC-VGⅡ 经常在免疫功能正常的患者中引发疾病，且引发的肺病比脑膜炎更多见¹¹¹²。

(3) 俄勒冈亚型 CGSC-VGⅡc 在实体器官移植患者中引起过一次爆发，病死率为 70%¹⁴；在巴西，CGSC-VGⅡ 主要引起脑膜炎和播散性感染¹¹。

(4) CGSC-VGⅢ 和 CGSC-Ⅳ 主要在免疫功能受损患者中引发疾病¹²。

(5) 分子型（亚型）、毒力特性、对抗真菌药物的敏感性、宿主表现和地理分布之间关系的形成机制有待进一步研究。

1、免疫功能正常

(1) 在发生肺隐球菌病的非艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者中，44% 为健康人。

(2) 健康人主要发生格特隐球菌感染。

2、免疫功能受损

(1) 在加拿大的温哥华岛、不列颠哥伦比亚省低陆平原和美国太平洋西北部，由 CGSC 引起的隐球菌病爆发中，肺隐球菌病为最常见的疾病表现，似乎免疫功能正常患者比免疫抑制患者更易发病。值得一提的是，更多的研究表明，很多表面上免疫功能正常的人具有潜在的免疫缺陷¹⁵。事实上，越来越多的证据表明，此次爆发很可能是由于特定的 HPC 分子型与当地生态变化、宿主免疫状态之间的协同作用。但是，随着时间推移，不同的 CGSC 分子型已经在当地流行，且 CGSC 感染越来越多地发生于有潜在免疫功能受损性疾病的患者中¹⁶。

(2) HPC 是一种机会性病原体，主要影响免疫功能受损者，包括 HIV 感染、器官移植、癌症、糖尿病和高龄等情况。

1) HIV 感染且 CD4⁺细胞计数＜100/μL 是同时累及中枢神经系统和呼吸系统的隐球菌病最重要的危险因素。

2) 与新生隐球菌不同，感染格特隐球菌的 HIV 感染患者较少。

3) 尽管报告不充分，HPC 仍是实体器官移植患者发生侵袭性真菌感染的第三位主要原因¹⁷。

1、肾病严重程度可能在非 HIV 感染患者的肺隐球菌病发病中发挥作用，估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≤45 与播散性隐球菌病更差的疗效相关¹⁸。不过，由于研究样本量小，无法进行多变量分析以排除混杂因素的潜在影响，比如免疫抑制的程度¹⁸。

2、糖尿病是非 HIV 感染患者的另一个危险因素，11%～32% 的此类患者可出现肺隐球菌病^19-22。值得注意的是，隐球菌病是特发性 CD4⁺淋巴细胞减少症患者最常见的机会性感染，主要为隐球菌脑膜炎，偶尔也有肺隐球菌病²³。

3、恶性肿瘤（血液系统和非血液系统）患者易患隐球菌病。

4、肝硬化。

1、糖皮质激素

使用类固醇药物的患者有发病的风险，且据报道，使用类固醇（转换为泼尼松龙的等效剂量为 30 mg/天或更高）会增加患者的死亡风险。

2、免疫抑制剂

(1) 阿仑单抗与隐球菌病发病率的升高相关。

(2) 因钙调磷酸酶抑制剂具有体外抗真菌活性²⁴，钙调磷酸酶抑制剂的使用与隐球菌病发病率的升高不相关，且播散性隐球菌病较少见。

3、靶向生物制剂

(1) 使用以抗肿瘤坏死因子-α（tumr necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂为主的生物制剂的患者可能存在发病风险。

(2) 芬戈莫德，一种用于治疗多发性硬化的鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，可增加隐球菌感染风险²⁵。

(3) 伊布替尼，一种用于治疗慢性淋巴细胞白血病的酪氨酸激酶抑制剂，可增加隐球菌感染风险¹⁰。

(4) 长期服用阿那曲唑，一种用于治疗乳腺癌的芳香化酶抑制剂，可增加隐球菌感染风险^26-27。

目前，疾病分布性别差异的原因尚不清楚，但是性激素可能是一个促成因素²⁸。

1、通常儿童时期较早地暴露，CNSC 即潜伏于肺部或淋巴结，宿主免疫状态发生变化时可发生再激活¹¹。

2、CNSC 的潜伏期约为 110 个月，而 CGSC 的中位潜伏期较短，从 6～7 个月至 35 个月不等¹⁶。CGSC 从潜伏感染状态发生再激活有多位点序列分型和患者旅行史等证据支持³³。

1、国外流行病学研究

(1) 显示肺隐球菌病的发生率在 1999 年至 2006 年升高了 6 倍以上，达到了每百万人中 38 例，而增加的病例大多为非 HIV 感染³⁴。

(2) 肺隐球菌病患者中无免疫抑制人群的比例较少（17%～35%）^14,35。

2、国内流行病学研究

(1) 发现 2000 年以后报道的肺隐球菌病病例明显增多³⁶。

(2) 国内的肺隐球菌病更常见于无免疫抑制患者（54%～70%）^30,36。

3、器官移植患者中隐球菌病的发生率

(1) 在 75%～80% 的移植受者中，隐球菌感染可在移植后 2～3 年后发生^17,37，移植后隐球菌病的发病率为 0.2-5%。

(2) 实体器官移植病例中有 18.9% 出现孤立性肺部感染，37.5%～61% 出现肺外疾病^37-38。

(3) 隐球菌病占接受实体器官移植患者发生的深部真菌感染性疾病的 7-8%。

(4) 实体器官移植后隐球菌病的疾病类型，14-39% 的患者仅表现为肺隐球菌病，死亡率为 2.8-7%。

(5) 2002 年至 2015 年期间在以肾脏为主的实体器官移植受者中隐球菌感染的发生率有所升高，其中 30% 的患者出现孤立性肺部感染。由于相关研究为回顾性，且病例数少，所以隐球菌感染发病率升高的潜在因素无法确定³⁹。

(6) 还有供体器官引起的隐球菌病病例的报道。

虽然 HPC 为全球性分布，但是使用各种分子标志物进行的流行病学调查发现，HPC 的血清型、分子型和种在不同地理区域的环境中和临床人群中的分布差异很大^40-43。

1、CNSC 内的新种

(1) 新型隐球菌（即新型隐球菌格鲁比变种）为全球性分布，与鸟粪高度相关，特别是鸽粪，是全世界全身性隐球菌病的主要原因。

(2) 异新型隐球菌主要发现于欧洲和中东地区。

(3) 新型隐球菌–异新型隐球菌杂合种主要发现于地中海欧洲地区^3,5,44。

2、CGSC 内的新种

为全球性分布，从热带到温带环境中均有分布，与多种树木相关。

(1) 虽然比 CNSC 少见，但 CGSC 中的格特隐球菌和二型格特隐球菌在 HIV 感染患者中引发的感染已在除南极洲外的所有大洲有所报道³⁴。

1) 二型格特隐球菌占巴西临床分离菌株的 4%，主要引起脑膜炎和播散性疾病，但罕有孤立性肺部疾病¹¹。

2) 十型格特隐球菌和杆孢隐球菌引发感染的报道主要来自美洲。

3) 四型格特隐球菌的报道主要来自撒哈拉以南非洲和印度次大陆⁵。

4) 美洲和欧洲已有报道 CGSC 内不同谱系的杂合种，以及 CNSC 和 CGSC 之间谱系的杂合种³。

(2) 我国隐球菌病患者感染的格特隐球菌主要为 VGⅠ 型菌株。

1、从全球看，疾病分布也存在性别差异，HIV 阳性（男女比约为 4：1）和 HIV 阴性（男女比约为 3：1）患者中男性遭受隐球菌感染均比女性多。此外，受感染的患者中，男性通常比女性症状更严重。

2、在中国，免疫功能正常的患者占孤立性肺隐球菌病病例的 40%，男性占比高于女性，且与饮酒频率呈正相关^19,45。