肿瘤药物相关血小板减少

肿瘤药物相关血小板减少（cancer treatment‑induced thrombocytopenia，CTIT）是抗肿瘤治疗中常见的不良反应，指药物导致的外周血中血小板计数低于 100×10⁹/L¹，包括化疗药物相关血小板减少（chemotherapy‑induced thrombocytopenia，CIT）、免疫治疗相关血小板减少症（immune checkpoint inhibitors‑induced thrombocytopenia，ICIIT）以及靶向治疗药物相关血小板减少（targeted therapy‑induced thrombocytopenia，TTIT）。CTIT 不仅会增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，甚至导致患者死亡；也可导致治疗剂量强度降低、推迟治疗时间，甚至被迫中止治疗，以致影响抗肿瘤疗效，对患者长期生存产生不利影响。

1、CTIT 发生的相关风险因素（表 1）

1、CTIT 的发病机制主要包含三个方面

(1) 血小板生成减少

抗肿瘤药物可对血小板生成的各个环节产生影响，包括抑制造血干细胞和巨核系祖细胞增殖，减少巨核细胞产生，抑制巨核细胞生成和血小板释放等，最终导致血小板减少⁵。

(2) 血小板破坏增加

抗肿瘤药物可导致药源性的免疫性血小板减少症。既往报道发现奥沙利铂可诱导抗血小板抗体产生，从而导致免疫性血小板减少症⁶，临床上主要表现为突发的、孤立的血小板下降，多于奥沙利铂累积剂量>850 mg/m²后发生。

(3) 血小板分布异常

部分化疗药物可导致肝窦内皮细胞损伤并脱落，从而阻塞肝窦并引起门脉高压和脾功能亢进，使血小板在脾内滞留和破坏增加，导致外周血血小板计数下降。

1) 此类情况多表现为血小板计数持续下降，合并脾肿大和门脉高压相关并发症⁷。

2) 丝裂霉素‑C 和吉西他滨偶见诱发内皮损伤，导致血栓性微血管病，主要表现为肾衰竭和血小板减少症，也被称为化疗相关性溶血性尿毒综合征^8-9。

2、ICIIT 的机制

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）可引起免疫性血小板减少（immune thrombocytopenia，ITP）和血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）^10-12。有研究报道接受阿特珠单抗治疗的肺癌患者外周血中表达 PD‑L1 的血小板数目明显下降。发生Ⅰ级血小板下降患者的生存更好，而Ⅱ级及以上的患者未见生存的优势，提示免疫介导的血小板减少可能是 ICIs 反应的结果，同时也是其反应的生物标志物¹³。其潜在机制目前仍不十分清楚，可能存在以下机制：

(1) 造血干细胞受损

在接受细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4，CTLA‑4）或程序性死亡受体-1/配体-1（programmed cell death-1/ligand-1，PD-1/PD-L1）抑制剂治疗的患者中，免疫治疗可使 CD4⁺辅助 T 细胞耗竭、CD8⁺细胞毒性 T 细胞再次激活，导致造血干细胞受损¹⁴。

(2) 特异性抗体的产生

纳武利尤单抗诱导或增加血小板特异性 IgG 自身抗体的产生，促进巨核细胞破坏血小板，而骨髓活检未发现异常细胞^15-16。

(3) 异常细胞因子分泌

活化的 T 细胞可分泌各种细胞因子，导致血小板死亡增加¹²。

(4) 血小板表面表达 PD‑L1 受体，是 ICIs 的直接靶细胞。

3、TTIT 的机制

不同靶向药物引起的血小板减少的机制不同。

(1) 抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADC）

ADC 类药物导致血小板减少的主要机制与细胞毒化疗药物相似。恩美曲妥珠单抗通过 Fc 受体介导的内化作用进入巨核细胞前体细胞内，释放细胞毒成分 DM1，影响巨核细胞的分化成熟，从而抑制血小板的分化，但不影响成熟血小板的功能^17-18。

(2) 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂

在巨核细胞谱系中表达，并参与血小板形成过程，因此 PARP 抑制剂可通过抑制 PARP1 减少血小板形成¹⁹。

1、CTIT

(1) CTIT 是抗肿瘤药物常见的不良反应之一，在抗肿瘤治疗患者中的发生率高达 21.8%²⁰。

(2) CTIT 发生率由于其定义及纳入标准不同，并且和治疗药物种类、联合治疗及肿瘤类型有关，导致各文献报道差异较大^20-22，不同抗肿瘤药物发生 CTIT 的概率见表 2。

(3) 大多数 CIT 患者同时会合并出现其他血细胞减少，单纯血小板减少发生率在血小板减少症实体瘤患者中约为 17.7%²²。血小板计数首次下降的中位时间为化疗后 1~2 周，部分药物引起的 CIT 也可发生在化疗后 2 周²²。

(4) 不同人种之间血小板减少的发生率也有所差异，亚裔患者和非亚裔患者的血小板减少的总体发生率分别为 39% 和 29%；3/4 级血小板减少的发生率在亚裔患者中为 20%，而在非亚裔患者中为 2%²³。

2、ICIIT

(1) ICIIT 的发生率虽然显著低于 CTIT，但严重时仍可导致出血，甚至危及生命，部分患者可出现持久反复的严重血小板减少。

(2) 在一项涉及 125 项临床试验和 20128 例患者的荟萃分析中，ICIIT 的发生率为 1.16%，其中有 82 例患者出现 ICIIT 相关性死亡（0.45%）²⁴，因此应该引起重视。

(3) 另一项荟萃分析显示，单独使用 PD‑1/PD‑L1 抑制剂，血小板减少的发生率为 0.2%²⁵，当与其他治疗联合时，ICIIT 血小板减少的发生率显著升高至 6%~6.8%^25-27。其发生时间多在用药后 12 周之内，中位发生时间约 41 d^28-29，但也可能发生在任何时间，甚至在停止治疗后。

(4) 免疫检查点抑制剂的血液学毒性相对少见，综合 13 项免疫单药或免疫双药临床试验的荟萃分析结果显示，血小板减少症的发生率为 2.83%³⁰。

3、TTIT

(1) 最常引起血小板减少的靶向药物有 PARP 抑制剂、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂、CDK4/6 抑制剂等。

(2) PARP 抑制剂引起血小板减少发生率为 14%~61%，3/4 级血小板减少发生率为 1%~34%³¹。

(3) 靶向药物联合化疗常导致血小板减少的风险增加。贝伐珠单抗联合奥希替尼导致的所有级别和≥3 级血小板减少的发生率分别为 31.6% 和 7.9%，均高于奥希替尼单药导致血小板减少的发生率（11%）^32-33。

4、抗体偶联药物（antibody‑drug conjugates，ADC）

(1) 近年来，抗体偶联药物（antibody‑drug conjugates，ADC）不断涌现，由此导致的血小板减少也备受临床关注。

(2) 一项荟萃分析显示，恩美曲妥珠单抗导致的血小板减少的总发生率为 20%~32.2%，3/4 级血小板减少的发生率 5%~11.9%²³。

(3) 在亚洲人群中，这一不良事件的发生风险更高，所有级别的血小板减少症发生率为 52.5%～69.8%，≥3 级血小板减少症发生率为 29.8%～45.0%³⁴。