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β-地中海贫血

文献评审 2025-05-15·最新修订 2025-08-01

廖丹颖审核专家
血液科华中科技大学同济医学院附属协和医院
丛佳审核专家
血液科首都医科大学附属北京同仁医院

2025年09月18日更新要点

重点更新祛铁治疗方案：

1、标准治疗：适用于重度以下铁过载（SF≤2500 μg/L，LIC≤15 mg/g 干体重）、无心脏并发症者。

2、强化治疗：适用于标准治疗无效，或重度铁过载（SF>2500 μg/L，或 LIC>15 mg/g 干体重）的患者。

3、挽救治疗：适用于心脏铁沉积（6 ms≤T2*值<20 ms）但无心力衰竭者，或伴有继发于心脏铁沉积的 LVEF 下降、心律失常者，或造血干细胞移植前。

4、紧急治疗：适用于合并继发于心脏铁沉积的心力衰竭者，或极重度心肌铁过载（T2*值<6 ms）者。

更多特殊情况（肾功能损害、肝功能异常、妊娠）、祛铁药物用法用量详见正文。

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基础知识

定义

β-地中海贫血（β-地贫，β-thalassemia）是指由于 β 珠蛋白肽链合成减少或完全缺如，导致血红蛋白（hemoglobin，Hb）合成不足而引发的遗传性溶血性贫血^1-2，属于常染色体隐性遗传病，也是分子基础被最早阐明的单基因遗传病之一，是世界卫生组织（World Health Organization，WHO）关注的全球社会公共问题之一。

分型

临床根据贫血严重程度和是否需要定期输血将 β 地贫分为输血依赖型 β 地贫（Transfusion dependent beta-thalassemia，TDT）和非输血依赖型 β 地贫（Nontransfusion-dependent beta-thalassemia，NTDT）。

1、TDT 患者需要定期输血才能存活，如果没有足够的输血支持会出现一系列并发症，并且生存期很短。TDT 患者包括重型 β 地贫、少数中间型 β 地贫、严重 HbE/β 地贫。

2、NTDT 患者包括轻型及中间型 β 地贫、HbE/β 地贫。详细内容参考「非输血依赖型地中海贫血」。

病因

1、β-地贫是由于 β 珠蛋白基因发生突变，导致 β 珠蛋白基因的转录、前体 mRNA 的加工、mRNA 的翻译及 β 珠蛋白肽链的完整性发生障碍，致使 β 珠蛋白肽链的合成不足或完全不能合成，直接影响正常的成人血红蛋白（Hemoglobin A，HbA）的合成并引起 α 珠蛋白肽链与非 α 珠蛋白肽链的合成比例不平衡，从而导致 α 珠蛋白肽链相对过剩。相对过剩的 α 珠蛋白肽链可在红细胞内形成包涵体，导致红细胞膜的氧化损伤，造成红细胞破坏及骨髓的无效造血，临床上引起贫血、黄疸、脾大、骨髓腔扩大引起的地贫外貌等症状及体征，这是 β 地贫主要病理基础²（图 1）。

2、全球已发现超过 300 种 β-地贫突变，但 90% 以上的病例是由其中 40 余种突变所致²。例如，在海南省，HBB：c.124_127delTTCT 突变即占当地全部 β-地贫突变的近 70%³。

3、目前在中国人群中已发现 129 种 β-珠蛋白基因点突变（含异常血红蛋白）和 16 种 β-地贫缺失突变，并按 HGVs 规则进行命名^4-5。其中 8 种突变（HBB：c.124_127delTTCT、HBB：c.52A>T、HBB：c.316-197C>T、HBB：c.－78A>G、HBB：c.216_217insA、HBB：c.79G>A、HBB：c.92＋1G>T、HBB：c.－79A>G）占中国人 β-地贫突变总体的 95% 以上³。

发病机制

致病基因

1、β-珠蛋白基因簇

(1) 定位于 11 号染色体，包含 5 个功能基因：在胚胎期表达的 ε（HBE1）、在胎儿期表达的 Gγ（HBG2）和 Aγ（HBG1）、以及在成人期表达的 β（HBB）和 δ（HBD）。

(2) 这些基因的表达具有发育阶段特异性，排列顺序为 5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′⁶。

(3) 在 ε 基因的上游存在 1 个基因座调控区（locus control region，LCR），其中包含 5 个 Dnase 1 的高敏位点（hypersensitive site，HS1～HS5）。

(4) 在 HBB 基因下游 20kb 处，也存在 1 个高敏位点。

(5) 这些位点能够结合一系列的红系特异性转录因子如 GATA1、GATA2、NF-E2 和 KLF1 等，从而调节整个基因簇的表达²。

2、HBB 基因

导致 β-地贫的遗传变异主要为 HBB 基因的点突变或小片段缺失，少数为大片段缺失^2,7-9。

(1) 根据其遗传效应，点突变和小片段缺失可大致分为 3 类⁸：

1) β0-突变：无 β-珠蛋白肽链产生；

2) β＋-突变：β-珠蛋白肽链的合成速度下降；

3) β＋＋-突变：又称沉默型 β-地贫突变，β-珠蛋白肽链合成速度略低于正常水平。

(2) 根据突变对 β-珠蛋白基因功能的影响，又可将其分为

1) 影响转录的突变；

2) 影响 RNA 加工的突变；

3) 影响 RNA 翻译的突变。

(3) 缺失型突变主要是指缺失>25bp 的突变，可造成 HBB 基因的部分或完全缺失。这类变异在 β-地贫突变中所占的比例极低。

(4) 此外，还有一类特殊的突变，称为显性 β-地贫突变（βD）。β-地贫呈常染色体隐性遗传，杂合子通常无症状，而显性 β-地贫突变可产生极不稳定的 β-珠蛋白肽链，在合成后迅速降解，甚至会影响正常 β-珠蛋白肽链的功能，以至于杂合子也可能发生中间型地贫^8-9。

(5) γ-珠蛋白基因：保留完整的大片段缺失可在不同程度上导致 γ-珠蛋白基因的表达升高，携带这类缺失的个体胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin，Hb F）水平升高，称为"遗传性持续性胎儿血红蛋白症（hereditary persistence of fetal hemoglobin，HPFH）"或 δβ-地贫，二者表型均较轻⁹。

基因型

TDT 的基因型多为纯合子或复合杂合子状态。

1、染色体上的 2 个等位基因都有相同致病突变的个体称为纯合子；

2、同源染色体上只有 1 个致病突变的个体称为杂合子；

3、2 个等位基因的致病突变不同的个体称为复合杂合子。

4、若双亲均为 β 地贫杂合子，其子女获得 TDT 的概率为 25％，杂合子概率为 50％，余 25％为正常。

基因型与表型的对应关系

1、绝大部分 β-地贫患者表型的严重程度取决于其 β-珠蛋白基因型。

2、正常个体的 β-珠蛋白基因型为 βN/βN。

3、β-地贫个体的表型从轻到重可分为以下四种：

(1) 静止型 β-地贫：基因型为 β＋＋/βN。

(2) 轻型 β-地贫：基因型为 β0/βN 或 β＋/βN。

(3) 中间型 β-地贫

1) 基因型为 β＋/β＋或 β＋/β0。

2) 中间型 β-地贫的分子基础较为复杂^8,10。

3) 显性 β-地贫突变的杂合子（βD/βN）、合并 α-地贫突变的 β-地贫突变纯合或复合杂合子（β＋/β0 或 β0/β0）、以及合并 α-珠蛋白三联体的 β-地贫突变杂合子（β0/βN 或 β＋/βN）均可能表现为中间型 β-地贫⁸。

(4) 重型 β-地贫：基因型为 β＋/β0 或 β0/β0。

4、有研究显示，除 β-珠蛋白基因型外，还存在其他影响 β-地贫表型的遗传学因素。

修饰因素

已发现的 β-地贫表型修饰因素可分为两类^2,8-9：

1、加重 β-地贫表型的修饰因素：如 β-地贫杂合子合并 α-珠蛋白基因三联体或四联体，可加剧 α/β-珠蛋白肽链比例的失衡，使个体由临床无症状（β-地贫携带者）加重为中间型地贫表型，或使中间型或重型 β-地贫患者的临床表型更严重；

2、减轻 β-地贫表型的修饰因素：如复合 α-地贫突变或升高体内 Hb F 水平的因素。

(1) 复合 α-地贫突变

1) 合并 α-地贫的突变可使 β-地贫患者的 α/β-珠蛋白肽链比例趋于平衡，从而减轻贫血表型。

2) 若 β0/β0 基因型个体复合有 α-地贫缺失突变，其表型将由重型减轻为中间型。

(2) 调控 Hb F 水平的因素，包括：

1) 位于 β-珠蛋白基因簇上的 HBG 序列的变异：是与一组位于 11 号染色体上可上调 β-珠蛋白基因表达的天然变异，如中国人常见的位于 β-珠蛋白基因启动子区的 HBG1：＋25G>A 变异。由于破坏了 HBG 与甲基化基因 LYAR 的结合，使 HBG 启动子区的甲基化水平下降，从而激活 β-珠蛋白表达¹¹。

2) 可影响 γ-基因表达的调节红系发育的转录因子编码基因的变异或其反式作用元件的变异：属于不与 β-基因座连锁的其他基因座位（数量性状位点）的变异。这些基因在正常情况下将抑制 β-珠蛋白基因的表达，发生变异后其抑制功能被减弱，从而重新激活其表达。经临床队列或家系分析验证，可减轻 β-地贫临床表型的上调 γ-珠蛋白的关键基因主要包括 HBG2、HBG1、BCL11A、KLF1 和 MYB^2,12-14。

3) 其他的染色质相关因子等^11,15。

流行病学

与 α-地贫相似，β-地贫突变的分布具有明显的地域以及群体特异性。

1、β-地贫的高发区主要包括地中海地区、北非、撒哈拉沙漠、中东、印度次大陆以及包括我国南方地区在内的东南亚，人群突变携带率为 2%～30%²。其中地中海地区和东南亚地区同时也是 α-地贫的高发区，上述区域存在一定比例的 α-和 β-地贫双重携带者^3,6,16。

2、我国南方地区如广东、广西、海南、云南、贵州、江西、湖南、四川、重庆、福建、香港、澳门及台湾是 β 地贫的高发区。

(1) β-地贫主要分布于包括我国南方地区在内的热带和亚热带地区。

(2) β-地贫携带率最高的三个省份为广西（6.66%）、海南（5.11%）和贵州（4.63%）³，广东、云南、香港、湖南、江西等地亦较高。

3、重型 β-地贫男女患病几率大致相同。

4、若父母双方均为 β-地贫突变携带者，则该夫妇每胎均有 1/4 的几率生育中间型患儿（父母婚配型为 β＋/βN×β＋/βN、β＋/βN×β0/βN）或重型 β-地贫患儿（父母婚配型为 β＋/βN×β0/βN 或 β0/βN×β0/βN）。

病理生理

1、α-/β-珠蛋白肽链合成的不平衡是 β-地贫致病的核心机制^6,17。

2、α/β 珠蛋白肽链比例失衡

(1) 由于 α/β 珠蛋白肽链比例失衡，过多的 α-珠蛋白在红细胞前体中积聚并沉淀，形成 Heinz 包涵体，沉积在细胞膜上，引发血色素分解和游离 Fe^3＋释放。

(2) 游离 Fe^3＋可催化活性氧反应并降低还原型谷胱苷肽，导致膜蛋白氧化，造成膜损伤.

(3) 包涵体沉积所引发的自体免疫清除机制，促使成熟红细胞形成脆性增加和可塑性降低的"地贫样红细胞"。这类细胞易于在微循环中破裂而发生溶血。

3、无效造血

(1) 尽管造血旺盛，重型 β-地贫患者 80% 的红系祖细胞均在骨髓中死亡，导致无效造血。后者反过来又会促进骨髓造血的代偿性增加，造成骨髓腔扩大，导致骨骼畸形，形成地贫面容、骨质疏松，严重者可发生病理性骨折；引起脾脏增大，脾脏红细胞破坏增加，加重贫血。

(2) 无效造血还可能造成机体铁过载⁶。过量的铁沉积于肝脏、心脏、胰腺、甲状腺、性腺等部位，导致肝功能不全、心功能不全、糖尿病、生长发育迟缓、第二性征推迟等。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①携带者：通常无症状，仅在血液学检查中发现轻微贫血。②轻型：一般无症状或仅有轻度贫血。③中间型：多于幼儿期出现中度贫血，严重度不及重型。④重型：出生后 3~6 个月开始出现临床症状，如食欲不佳、喂养困难、腹泻等。长期输血可能导致铁过载，引起器官功能受损，如凝血功能障碍、糖代谢异常等。2、实验室检查：①全血细胞计数：外周血显示小细胞低色素性贫血，MCV<80 fl，MC

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2025-05-15

1. Taher AT, Weatherall DJ, Cappellini MD. Thalassaemia. Lancet. 2018 Jan 13;391(10116):155-167. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31822-6. Epub 2017 Jul 31. PMID: 28774421.

2. Thein SL. Molecular basis of β thalassemia and potential therapeutic targets. Blood Cells Mol Dis. 2018 May;70:54-65. doi: 10.1016/j.bcmd.2017.06.001. Epub 2017 Jun 20. PMID: 28651846.

3. Shang X, Peng Z, Ye Y, Asan, Zhang X, Chen Y, Zhu B, Cai W, Chen S, Cai R, Guo X, Zhang C, Zhou Y, Huang S, Liu Y, Chen B, Yan S, Chen Y, Ding H, Yin X, Wu L, He J, Huang D, He S, Yan T, Fan X, Zhou Y, Wei X, Zhao S, Cai D, Guo F, Zhang Q, Li Y, Zhang X, Lu H, Huang H, Guo J, Zhu F, Yuan Y, Zhang L, Liu N, Li Z, Jiang H, Zhang Q, Zhang Y, Juhari WKW, Hanafi S, Zhou W, Xiong F, Yang H, Wang J, Zilfalil BA, Qi M, Yang Y, Yin Y, Mao M, Xu X. Rapid Targeted Next-Generation Sequencing Platform for Molecular Screening and Clinical Genotyping in Subjects with Hemoglobinopathies. EBioMedicine. 2017 Sep;23:150-159. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.08.015. Epub 2017 Aug 17. PMID: 28865746.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、金涛（沈阳市红十字会医院）、徐斌斌

2025年09月18日 更新要点