Vogt-小柳原田病

受 VKH 病影响的同卵双胞胎以及 VKH 病与人类白细胞抗原死亡受体 4（death receptor 4，DR4）和 DRw53 （HLA-DR4 和 HLA-DRw53）的密切相关性表明，VKH 病可能发生在具有易感遗传背景的个体中。葡萄膜抗原的发现，如 S 抗原、光间受体视黄类物质结合蛋白（interphotoreceptor retinoid binding protein，IRBP）¹和酪氨酸酶（或酪氨酸酶相关蛋白）²，为该疾病的自身免疫性质奠定了基础。脉络膜炎性病灶内的免疫细胞、Th 细胞（包括 Th1 和 Th17）以及与 VKH 病相关的细胞因子凸显了免疫应答在 VKH 病发病机制中的关键作用^3-8。截至目前，过去几十年积累的证据表明，具有易患病遗传背景的个体会患 VKH 病。该疾病由未知因素引发，这些因素可引起针对某些自身抗原的免疫应答（图 1）。病毒感染可能作为触发因素间接导致 VKH 病，因此该疾病不一定与 HLA-I 类等位基因相关。尽管早期研究表明疱疹病毒并不参与 VKH 病的发生⁹，但有证据证明巨细胞病毒在该综合征中的作用^10-11。在这种假设中，某些病毒抗原可能模拟可被特异性 HLA-II 类分子识别的自身蛋白（分子模拟），随后引发炎症性自身免疫应答。但该病毒假设待进一步证实，以确保病毒与 VKH 病的联系真实存在。

（1）HLA 抗原

1）VKH 病是一种不符合孟德尔遗传定律的遗传病，多为偶发。该综合征在色素沉着较重人群中的患病率高，在同亲族¹²或同卵双生子^13-15中的患病率一致，这直观地体现了遗传在该综合征发病机制中的作用。如果发现 VKH 与某些 HLA 抗原密切相关时，遗传易感性则变得更为明显，多项研究证实了这一观点^16-28。有趣的是，观察到 VKH 病仅与 HLA-II 类抗原相关，而与 I 类抗原无关。HLA-II 类分子参与了细胞外抗原向 T 细胞的呈递，而 HLA-I 类分子呈递细胞内抗原。不同的 HLA 抗原或等位基因可能促进了不同人群的发病或决定了疾病的临床进程，它们可以向免疫细胞呈递相同的免疫原性肽。

2）随着 HLA 基因分型新方法的开发，VKH 病患者的 HLA 抗原随后在基因组水平进行了定位。

①地区相关研究：两项独立的原始研究证实，HLA-DRB1*0405、HLA-DQA 1*0301 和 HLA-DQB1*0401 等位基因在日本占主导地位^19,24，尽管 Islam 等人¹⁹确定了 DQA1*0301，且 Shindo 等人²⁴得出结论，其他两个等位基因（HLA-DRB1*0405 和 HLA-DQB1*0401）是 VKH 病的主要易感因素。经证实，在中国^29-31、巴西¹⁸、韩国²⁰和沙特³²，HLA-DRB1*0405 和 HLA-DQB1*0401 与 VKH 病密切相关，但在南加州的西班牙裔和墨西哥混血儿中，这一相关性无法得到证实。事实上，西班牙裔和混血患者与 HLA-DR1 和 DR4 的关联度低。至于 HLA 等位基因，这些患者显示与 HLA-DRB1*0404/*0407/*0410 和 HLA-DQA 1*03011/80302 相关^16,33。

②性别相关研究：Alaez 等人³⁴发现 HLA-DRB1*04：05、HLA-DRB1*04：04 和 HLA-DQB1*03：02 等位基因仅限于女性 VKH 患者，这表明 HLA 抗原与 VKH 病好发于女性相关。

③种族相关研究：在 VKH 病相关的 HLA-II 类抗原中，哪个抗原在赋予 VKH 病易感性方面最重要仍有待确认。在不同种族人群中，多种 HLA 抗原或等位基因可能是 VKH 病的风险因素。对 21 篇文章中的 1853 例 VKH 患者和 4164 例对照进行的系统回顾和荟萃分析表明，关联强度取决于研究患者的种族³⁵。HLA-DRB1*0404、0405 和 0410 是 VKH 病的风险亚等位基因，而 HLA-DRB1*0401 是保护性亚等位基因³⁵。

3）最近，一项全基因组关联研究，探索了 VKH 病的遗传背景，证实了 HLA 基因区域与 VKH 病的密切相关，并发现了几个与 VKH 病相关的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）³⁶。然而，由于这些区域的复杂性，SNP 与 VKH 病的关联性应通过精细的 DNA 测序进行进一步评估。

4）HLA-DRB1

①HLA-DRB1 在细胞表面表达，且作为受体，结合特定的肽，并根据其自身抗原结合槽遗传决定的构型，可以将肽呈递至免疫系统的细胞。如果免疫系统的细胞包含 HLA-DRB1-肽复合物的匹配受体，这些细胞就会扩增，最终导致表达这些肽的组织受到侵害。

②VKH 病患者对黑色素细胞抗原敏感，并且其黑色素细胞肽结合能力存在差异，这可能是某些遗传 HLA-DRB1 变异体与 VKH 病相关的原因。在这种情况下，有人提出 HLA-DRB1*0405 风险基因可能识别广泛的黑色素细胞抗原肽库，而 HLA-DRB1*0401 保护基因可能对黑色素细胞相关抗原的结合能力有限^35,37。

（2）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor，KIR）

1）杀伤性免疫球蛋白样受体聚集在染色体 19q13.4 上，可以激活或抑制自然杀伤细胞和 T 淋巴细胞的某些亚群^38-39。KIR 一般分为抑制性 KIR（2DL1、2、3、5 和 3DL1、2、3）和激活性 KIR（2DS1、2、3、4、5 和 3DS1）。HLA-I 类基因可作为某些 KIR 的配体（如 2DL1 和 HLA-C2，2DL2/2DL3 和 HLA-C1，3DL1 和 HLA-Bw4）。某些个体中存在的特定 KIR-HLA 组合可能在确定个体的免疫状态和疾病易感性方面发挥关键作用⁴⁰。

2）凭借基因数量和模式，KIR 基因可像 HLA 抗原一样成为实用的工具，用来分析人类炎症、肿瘤、传染病和自身免疫性疾病⁴¹（包括 VKH 病^42-44）易感性的遗传背景。虽然没有证据表明 HLA-I 类基因与 VKH 病之间密切相关，但是 Levinson 等人对来自南加州的 24 例 VKH 病混血患者的 KIR 和相关 HLA 基因进行了分析⁴²，没有识别出与 VKH 病相关的特定基因，但是观察到患者中有更多单倍群具有激活性 KIR 的趋势（p＝0.59）⁴²。

3）一些抑制性 KIR-HLA 组合在对照组中比在患者中更常见，尽管这种差异没有统计学意义。为了消除遗传多样性对研究中数据分析的影响，Levinson 等人⁴³进行了另一项研究，验证了 KIR 基因是否会影响日本人（26 例患者和 173 例对照者）对 VKH 病的易感性。此研究样本高度同质。结果显示，与对照组相比，激活性 KIR 基因 3DS1、2DS1 和 2DS5 在患者中更常见（42.2% vs.21.4%，p＝0.02）。最近，Sheereen 等人⁴⁴研究显示，某些 KIR 可能赋予不同人群对 VKH 病的易感性，尽管疾病相关的 KIR 就像疾病相关的 HLA 抗原一样，因源人群而异。

（3）免疫遗传学与 VKH 病

HLA 系统和 VKH 病 KIR 之间的联系并不能完全解释 VKH 综合征的遗传风险。这些基因在免疫应答的抗原呈递阶段起着重要作用，但多态性的其他下游途径也可能在 VKH 的遗传易感性中发挥作用。最近，参与免疫应答的某些重要功能基因（图 2）与 VKH 病的关联性研究进一步强调了 VKH 病的遗传背景。

1）酪氨酸酶相关蛋白：有研究证实，酪氨酸酶相关蛋白是 VKH 病相关的自身抗原之一⁴⁵，所以 Horie 等人⁴⁶首先假设酪氨酸酶基因家族位点多态性可作为 VKH 病的易感基因，检测了 87 例 VKH 病患者和 122 例日本健康对照者的 7 个微卫星位点多态性，但发现这些多态性与 VKH 病之间没有关联。这些结果与酪氨酸酶相关蛋白在 VKH 病中的关键作用并不矛盾⁴⁵，因为自身抗原的遗传多态性不一定会改变促使自身免疫应答的免疫原性表位。

2）其他基因多态性：另一方面，控制自身免疫应答的其他基因的多态性可能与 VKH 病的易感性有关。因此，一系列研究（表 1）阐明各种免疫途径的多态性在 VKH 病发病机制中的作用，这些研究部分证实了参与免疫应答的基因多态性赋予 VKH 病易感性，并拓宽了对该疾病遗传背景的理解。研究表明：

①日本患者中的 γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 22（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22，PTPN22） 和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白 1（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 1，NLRP1）以及中国患者的小泛素样修饰蛋白（small ubiquitin related modifier 4，SUMO4）、IL-23R、CD40、转化生长因子-β受体 3（transforming growth factor beta receptor 3，TGFBR3）、微小核糖核酸-146a（miRNA-146a，miR-146a）、Ets-1、BTB与CNC同源蛋白2（BTB domain and CNC homolog 2，BACH2）均与 VKH 病无关联。

②另一方面，Fc受体样基因 3（Fc receptor like 3，FCRL3）、Janus激酶 1（Janus kinase 1，JAK1）、成纤维细胞生长因子受体 10（fibroblast growth factor receptor，FGFR10P）、程序性细胞死亡 1（programmed cell death 1，PDCD1）、信号转导及转录激活因子 4（signal transducer and activator of transcription 4，STAT4）、IL-17、IL-12B、骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、TNF-α诱导蛋白 3（TNF alpha induced protein 3，TNFAIP3）相互作用蛋白 1（TNFAIP3 interacting protein 1，TNIP1）、肿瘤坏死因子联合受体 5（TNF receptor associated factor 5，TRAF5）、TRAF3相互作用蛋白2（TRAF3 interacting protein 2 ，TRAF3IP2）、miR-182、PTPN 22 和 含C型凝集素结构域的 16A（C-type lectin domain containing 16A，CLEC16A）的多态性经证实与中国患者的 VKH 病相关。

3）除了微卫星多态性和 SNP，最近研究证实，拷贝数变异（copy number variations，CNVs）也是具有复杂性状的疾病的重要遗传标志物之一，其特征在于基因组序列的插入、缺失和复制，范围从千碱基到数兆碱基对。使用CNVs作为遗传标志物来进一步评估免疫相关基因与VKH病的关联的研究结果表明，C4 基因较低的 CNVs 增加了 VKH 综合征的风险，这可能是由这些患者中 C4 基因表达降低所致⁷²。补体成分 C3、C4，参与 IL-17/IL-23 途径的基因 IL-17F、IL-23A 和凋亡相关基因 Fas 的较高拷贝数与 VKH 病相关，并且这种相关性可以部分地由依赖于基因拷贝数的不同基因表达谱来解释^72-75。

4）有研究证实，几个 VKH 病的易感基因，包括 IL-12B⁵⁰、MIF⁷⁶、TNFAIP3⁷⁷、TRAF5 和 TRAF5IP2⁶³、IL-17F 和 IL-23A⁷⁴、C3⁷⁸和 Fas⁷⁹，均与 Behcet 病（中国另一种常见的免疫介导的全葡萄膜炎）相关，尽管这两种疾病在同一基因中的特定疾病相关等位基因可能不同。这些结果表明：

①两个免疫介导的全葡萄膜炎实体之间有共同的遗传基础。介导免疫应答的遗传变异被视为常见的疾病相关遗传因素^80-82。

②一些疾病可能与独特的疾病特异性遗传因素有关。对 VKH 病进行的 GWAS 可能会对遗传因素的作用提供更多的见解，包括常见疾病相关的遗传因素和 VKH 病特异性遗传因素在该综合征中的作用。在最近对 VKH 病进行的 GWAS 中，确实确定了三个与 VKH 病易感性相关的基因位点：IL-23R-C1orf141、ADO-ZNF365-EGR2 和 HLA-DRB1/DQA1³⁶。IL-23R-C1orf141 和HLA-DRB1/DQA1 基因位点是与其他免疫介导的疾病共有的两个常见遗传因素^81-82。VKH 病特异性 SNP rs442309 不影响基因 ADO、ZNF365 和 EGR2 在该区域的表达³⁶。因此，在 GWAS 中证实了 HLA-DRB1/DQA1 作为 VKH 病特异性易感基因的作用，但未能发现新的 VKH 病特异性易感基因。

③最近，在多国人群中进行了一项 VKH 病候选基因关联研究结果证实了 IL-23R-C1orf141 中的 SNP 与新加坡华裔的 VKH 综合征之间存在遗传关联，但在其他亚洲人群中并不存在这一关联。

针对 VKH 病患者眼睛进行的免疫组织化学研究奠定了细胞和分子基础，所述细胞和分子在导致 VKH 病的眼部炎症中诱发免疫应答。一些早期研究的限制为仅使用形态学标准来识别免疫细胞，但随后将标准扩展为通过单克隆抗体来确定细胞亚型⁸³。多项研究结果表明^83-87，细胞介导的免疫机制可能在 VKH 病的发生和进展中发挥重要作用。细胞介导的免疫应答可对脆弱的眼结构造成不可逆的损伤，并可诱导新生血管，从而导致 VKH 中的眼组织损伤。所以特异性抑制细胞介导的反应（抗 TNF、IFN-α）或新生血管反应（抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的生物制剂在 VKH 治疗中非常有效。

（1）抗原

自 VKH 发现后不久，色素就被认为在其发展过程中起着抗原作用。皮肤试验证明了 VKH 患者对葡萄膜色素过敏⁸⁸，自此之后，有大量研究的识别了 VKH 患者的抗原和抗体^89-91。

1）黑色素细胞

①Lambe 等人⁹²通过研究有力证明了黑色素细胞在 VKH 病发生中的核心作用。另有研究证明黑色素细胞相关抗原的 CD4⁺T 细胞在 VKH 发病机制中的作用。

②黑色素瘤抗原也参与黑色素细胞相关自身免疫性疾病（如 VKH 病和交感性眼炎）。基于这一概念，Sugita 等人²研究了 T 细胞识别的黑色素瘤抗原 1（melanoma antigen recognized by T-cells 1，MART-1）（在黑色素瘤和黑色素细胞上识别的几种抗原之一）是否是 VKH 病的靶点。结果说明 VKH 病可能是 HLA-A2⁺患者中针对 MART-1 抗原的自身免疫性疾病。

2）其他

其他几种黑色素细胞相关抗原和其他抗原也被认为与 VKH 病有关，例如来自光感受器和 Müller 细胞的抗原¹、gp-100/PMel-17⁹³、晶状体上皮源性生长因子（lens epithelium derived growth factor，LEDGF）⁹⁴和葡萄膜自身抗原（uveal autoantigen，UACA）⁹⁵。在 VKH 病患者中识别出抗原 KU-MEL-1 和 PAX3 的抗体，表明这两种抗原也可能参与 VKH 病^96-97。另外多项研究^37,98证明了酪氨酸酶家族蛋白作为特异性抗原参与 VKH 病，但其确切机制还需要进一步阐明。

（2）免疫应答

早期研究表明，VKH 病患者的淋巴细胞对葡萄膜色素敏感，正如各种体外试验所示，T 细胞的某些亚群在 VKH 病的发生中起作用^89,99-106107。参与 VKH 病发生由不同类型的效应细胞组成，包括 Th1 细胞、Th17 细胞和 nTreg。除细胞外，许多可溶性因子如细胞因子、趋化因子和转录因子也参与了该网络。在 VKH 病的发生与进展过程中，这些因子可能直接或间接地产生相互作用。最近进行的研究也证实了该复杂网络可能在 VKH 发病机制中起作用。细胞因子（如 IL-7、IL-21、IL-27、IL-25 和 IL-37）^108-112、瘦素¹¹³、OPN⁶⁶、1,25-二羟基维生素 D3¹¹⁴、白细胞介素-1 受体相关激酶（interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK）¹¹⁵和肝 X 受体¹¹⁶均已被证明通过调节 IL-23/IL-17 通路和/或 Th1 细胞参与 VKH 病的发展。

1）nTreg

在通过自身抗原（如黑色素细胞相关抗原）或类似自身抗原的外源性肽启动后，初始T细胞分化为效应T细胞：Th1、Th17等。如果由这些细胞引发的免疫应答无法被胸腺中产生的天然调节性 T 细胞（natural regulatory T cells，nTreg）抑制¹¹⁷，那么多个器官将出现自身免疫应答，包括眼。VKH 病的发生可能部分是由易感个体中 CD4⁺CD25高Treg 的数量异常和功能降低所致¹¹⁸。免疫调节性细胞因子可能在控制疾病方面更重要。对于 Treg 在 VKH 中的作用的不同发现可能是对 Treg 的定义不同所致¹¹⁸。在其他免疫介导的疾病（如类风湿性关节炎）中也观察到 Treg 功能受损，并在抗 TNF 治疗后得到纠正¹¹⁹。抗 TNF 治疗对 VKH 中 Treg 细胞群的影响尚未得到报道。

2）Th1 细胞

首个被证明参与 VKH 病发生的 T 细胞亚型。许多研究通过分析房水、CSF 和外周血，探讨了 Th1 细胞在 VKH 中的作用和相关细胞因子谱（如 IL-12、IFN-γ和 IL-6）^3,5,7-8。T-bet 被认为是 Th1 细胞的关键转录因子，Li 等人⁶测定了 T-bet、IFN-γ、IL-2 和 IL-4 的水平。发现在 VKH 病患者中 T-bet 和 IFN-γ的表达上调。这些结果证明了 Th1 细胞在 VKH 病发生中起作用。

3）Th17 细胞

①Th17 细胞通常通过 IL-23 刺激产生 IL-17，其也被证实有助于 VKH 病的发生^4,47。研究结果表明，在活动性 VKH 患者中，外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中 IL-23p19 mRNA 表达增加，血清和 PBMC 上清液中 IL-23 水平升高，多克隆刺激的 PBMC 和 CD4⁺T 细胞的 IL-17 水平升高⁴。重组 IL-23 显著促进多克隆刺激的 PBMC 和 CD4⁺T 细胞产生 IL-17，并且在活动性 VKH 病患者中，这些经 IL-23 刺激活化的细胞产生的 IL-17 显著多于非活动性 VKH 病患者和正常对照受试者。

②应指出，许多其他细胞类型，如自然杀伤 T 细胞（natural killer T，NKT）和固有淋巴细胞（innate lymphoid cell，ILC）也可以产生 IL-17。因此，IL-17 的水平不一定与 Th17 细胞数量相关。

③IL-12 和 IFN-γ（均被认为是 Th1 细胞因子）显著抑制多克隆刺激的 PBMC 和 CD4⁺T 细胞产生 IL-17⁴。此外，作为 Th17 细胞的生长和稳定因子的 rIL-23 增强了 IFN-γ的产生。这说明 Th1 细胞（IL-12/IFN-γ通路）和 Th17 细胞（IL-23/IL-17 通路）均参与了 VKH 病的发生。此外，这两种细胞类型可能由同一种细胞因子调节。

4）视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）细胞

RPE 细胞不仅是免疫应答的靶点，还参与了眼后节免疫稳态的局部调节。研究表明，ARPE-19 细胞（一种自发产生的 RPE 细胞系）组成性地表达 IL-17RC 和 IL-22R¹²⁰。此外，IL-17A 和 IL-17F 显著促进了这些细胞产生炎性细胞因子，如 CXCL8、CCL2、CCL20 和 IL-6¹²⁰。IL-17A 和 IL-17F 均显著降低 ARPE-19 单细胞层的跨膜电阻（transepithelial electrical resistance，TER），加速异硫氰酸荧光素（fluorescein isothiocyanate，FITC）—葡聚糖的扩散。

虽然人们普遍认为 VKH 是一种自身免疫性疾病，但感染仍然被视为引发该疾病的一个因素。

（1）VKH 病前驱期症状（如轻微发热、头痛和疲乏）的急性发作和自限性说明在其发作前存在微生物感染。使用聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）法¹²¹，在 VKH 病患者的 CSF 中检测到 EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）DNA，但其他研究组未得到这些结果¹²²。在 VKH 病患者的玻璃体中识别出 EBV DNA，这是病毒参与 VKH 病的一个更直接的证据¹²³。然而，EBV 是一种在人类中普遍存在的病毒，病例报告无法完全证实 EBV 在 VKH 中发挥作用。

（2）进一步研究表明，相比其他葡萄膜炎患者的 B 淋巴细胞，EBV 更易在 VKH 患者的 B 淋巴细胞中激活¹²⁴。作用机制表明 VKH 病中病毒相关蛋白和自身抗原之间存在相似性。根据交叉反应和分子模拟学说，外源性抗原（由病原微生物产生）与宿主蛋白之间的相似性引发了对宿主蛋白的免疫应答（仅限为消除微生物）¹²⁵。病毒，尤其是逆转录病毒，可以编码类似于宿主蛋白的抗原。Sugita 等人¹⁰¹¹发现，病毒感染可能通过分子模拟机制引发 VKH 病潜在的自身免疫应答。

（3）Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）是所谓的模式识别受体（pattern-recognition receptor，PRR）的一大家族¹²⁶。它们通过识别多种微生物免疫组分而被激活，随后引发先天免疫应答并形成适应性免疫应答。随着识别出的人类葡萄膜中的 TLR 越来越多^127-128，关于 TLR 在葡萄膜炎发病机制中的潜在作用的证据也迅速增多^129-131。然而，大多数关于 TLR 在葡萄膜炎中作用的研究集中在前葡萄膜炎。