特发性高钙尿症

特发性高钙尿症是一种家族性疾病，在特发性含钙结石患者中的发病率高达 50% 有家族史³，因为有多种途径形成高尿钙表型，因此考虑 IH 很可能是一种多基因疾病，是遗传因素与环境因素共同作用的结果，目前发现可能与特发性高钙尿症相关的基因有 3 种：

1、ADCY10 基因编码的可溶性腺苷环化酶是二价阳离子及碳酸氢盐的感受器，可促进靶器官 cAMP 的合成⁴；

2、维生素 D 受体基因可通过增加胃肠道钙吸收而增加尿钙排泄；

3、CASR 基因位于第 7 外显子上的非保守性单核苷酸多态性 Ala986Ser、Gln1011Glu 与血钙水平相关，而 Arg990Gly 与尿钙排泄相关⁵。

IH 是遗传相关的代谢性疾病，由 Albright 等⁶首次报道。肠、肾或骨中钙转运的失调可导致高尿钙。

1、肠源性 IH

（1）饮食摄取的钙主要在小肠被吸收入血液循环。在小肠中，钙主要通过跨细胞机制被吸收。在跨细胞吸收途径中，Ca^＋通过小肠上皮细胞的顶端钙通道（CaT1/ECaC，即 TRPV6/TRPV5）进入细胞内，在细胞质中与钙结合蛋白 D9K 结合。在细胞的基底外侧面，再利用 Ca^2＋-ATP 酶（plasma membrane calcium ATPase，PMCA）产能通过细胞膜⁷。

（2）研究⁸结果表明，1，25-（OH）₂-D3 可上调细胞表面钙通道蛋白的表达，包括在小肠上皮细胞中表达的 TRPV6。因此，部分学者认为通道蛋白表达的上调引起的机体对 1，25-（OH）₂-D3 或其类似物的敏感性升高，可能是引起肠道钙吸收异常增多进而诱发高钙尿症的主要原因。1993 年，研究者对 IH 动物模型的研究⁹发现，模型组大鼠肠道中维生素 D 受体（vitamin D receptor， VDR）的表达是对照组的 2 倍。

（3）近年来，在肠道对钙吸收的研究中，钙敏感受体（calcium-sensing receptor，CaSR）成为一个新热点。有学者认为，CaSR 在肠道的激活可抑制肠道对钙的吸收，进而达成钙吸收的平衡¹⁰。Lee 等¹¹通过体外研究和动物实验证实，CaSR 的激活可以通过调控 TRPV6 减少肾脏对钙的重吸收。然而，IH 患者肠道钙吸收的增多对疾病发生、发展影响的相关机制，仍待进一步明确。

2、肾脏源性 IH

肾小管中钙跨上皮转运有细胞旁途径和跨细胞途径两种。细胞旁途径的转运依赖于细胞膜两侧的电化学梯度，并受到紧密连接蛋白（claudin）的调控；跨细胞途径则通过细胞顶端进入、跨细胞质转运、基底外侧出膜等步骤实现¹²。Worcester 等¹³的研究结果表明，即使血甲状旁腺激素分泌、肾负荷处于同等水平，IH 患者的餐后尿钙水平也较对照组显著升高，这提示高钙尿症可能主要由肾小管重吸收功能发生障碍引起。

（1）肾脏近端小管：

1）由肾小球滤过的钙首先会在近端小管中被重吸收近端小管对钙的重吸收机制十分复杂，主要通过细胞旁途径，少部分由钠-质子交换蛋白-3（sodium/hydrogen exchanger 3， NHE-3）驱动进行转运¹²。动物实验证实，敲除 NHE-3 会引起尿钙增多和骨质减少¹⁴。

2）在肾脏近端小管分布的钠磷转运蛋白（Na^＋-P transporter）已被证实参与了某些遗传性小管病变所致的高钙尿症的发生，其中编码钠依赖磷酸盐运输蛋白 2a（NaPi-Ⅱa）的基因 SLC34A1 的变异可以引起 2 型肾小管性范可尼综合征（renotubular Fanconi syndrome type 2，FRTS2）¹⁵，以及遗传性低血磷佝偻病伴高钙尿症（hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria，HHRH）¹⁶。这两种常染色体隐性遗传疾病均伴有高钙尿症。

3）肾小管上皮细胞的 CaSR 在 IH 致病中的作用也引起了诸多关注。虽然，关于 CaSR 在近端小管的分布尚存有争议，但较多学者仍认为，CaSR 参与了近端小管对钙的重吸收。Maiti 等¹⁷的体外研究结果证实，近端小管细胞 CaSR 的活化可上调 VDR 的表达。Capasso 等¹⁸则在动物实验中发现，敲除 CaSR 或给予 CaSR 阻滞剂可抑制肾小管上皮细胞对钙离子的重吸收。

（2）髓襻升支粗段

1）髓襻升支粗段主要通过细胞旁途径重吸收钙，该过程受紧密连接蛋白 14、16 和 19 等调控，其重吸收的驱动力主要源于钠-钾-氯化物协同转运蛋白（Na-K-Cl cotransporter，NKCC）2 和基底外侧钠钾 ATP 酶对钠的重吸收。肾间质钙浓度上升会激活基底外侧 CaSR，降低 NKCC2 活性并直接调节细胞旁途径对钙的通透性¹²。其中，NKCC2 和伴随的向内整流通道（renal outer medullary potassium channel，ROMK）的编码基因突变会引起一种常染色体隐性遗传疾病，即 Bartter 综合征¹⁹²⁰；该综合征以高钙尿症和低钾性碱中毒等为特征，间接证实了 NKCC2 和 ROMK 在尿钙调节中的重要作用。

2）影响髓襻升支粗段对钙重吸的另一个重要因素是紧密连接蛋白。作为细胞间紧密连接的组成部分，紧密连接蛋白能调节肾小管对小离子、溶质和水的通透性。其中，紧密连接蛋白 14、16 和 19 在髓襻升支粗段可形成复合体，共同调节髓襻升支粗段对钙的重吸收。编码紧密连接蛋白 16、19 的基因 CLDN16、CLDN19 的变异与家族性低镁血高钙尿症（familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis，FHHNC）的发生相关²¹²²。迄今，已发现 68 个与 FHHNC 发生有关的 CLDN16 和 CLDN19 的变异位点²³。在一些全基因组关联研究²⁴²⁵中还发现，CLDN14 的变异也同样与高尿钙、低骨密度，以及尿路结石的形成有关。

3）在髓襻升支粗段大量分布的 CaSR 对钙的重吸收也发挥了重要的调节作用。对家族性多发性肾结石患者的基因组学研究²⁶发现，多个基因突变与 CaSR 相关，从而为证明 CaSR 与 IH 之间的关系提供了有力证据。其他相关研究²⁷发现，CaSR 的激活会上调 CLDN14 的表达，进而抑制钙的重吸收，可能导致高钙尿症和肾结石形成。

（3）肾脏远端小管、连接小管和集合管

1）在远端小管中，钙离子的转运主要是通过跨细胞途径实现。钙离子通过 TRPV 5 通道进入小管的顶端细胞，并与细胞内的钙结合蛋白 D28k 结合，再通过钠-钙交换体（sodium-calcium exchanger，NCX）1 和钙 ATP 酶（PMCA）4 离开细胞基底侧，与此同时，钠通过 NCC（DCT1）或上皮钠通道（ENaC、DCT2 和 CNT）进入细胞，并通过基底外侧钠钾 ATP 酶离开细胞¹²。

2）远端小管和连接小管部分上皮细胞的顶端高表达 TRPV5，其在体内钙稳态的调节中发挥重要作用。敲除 TRPV5 的小鼠会出现高尿钙、肠钙吸收增多、骨质破坏等类似人类 IH 的表现²⁸。而在人类，TRPV5 基因的罕见错义突变可引起复发性肾结石²⁹。Wang 等³⁰的研究发现，编码 TRPV5 的 L530R 基因的突变可直接破坏 TRPV5 的结构并抑制钙转运活动，从侧面提示了 TRPV5 在高钙尿症发生中的作用。

3）集合管一般不参与钙的重吸收，集合管中的钙浓度通常取决于上游的近端小管、髓襻升支粗段和远端小管对钙的重吸收程度¹²。

3、骨源性 IH

（1）大多数特发性高钙尿症患者基本都有肠道钙吸收增加，伴肾钙回收减少。然而，在平衡研究中，尿钙排泄量往往超过肠道钙的吸收量，事实上，当膳食钙摄入量非常低时，特发性高钙尿症患者排泄的钙量多于摄入的钙量。1982 年的研究³¹结果显示，IH 患者在低钙饮食情况下尿钙水平仍高于血钙水平，进而造成骨钙的重度流失，其后又有多个研究发现 IH 患者可出现骨重吸收速率、骨转化速率加快和骨密度降低等现象。

（2）近年来，尽管有学者利用动物模型研究³²发现，IH 患者骨骼中的 VDR 升高是导致其骨钙吸收增多并引起高钙尿症的原因，但其具体机制仍待进一步研究后明确。

1、肾结石最常见的表现是无全身性疾病患者的特发性钙结石。大多数结石（85%）的主要成分是草酸钙（calcium oxalate，CaOx），也会以羟基磷灰石或透钙磷石的形式混有少量磷酸钙（calcium phosphate，CaP），偶尔还会含有尿酸；主要成分为 CaP 的肾结石不常见³³。不含钙的肾结石可能含有尿酸或胱氨酸。

2、虽然许多全身性疾病，如原发性甲状旁腺功能亢进、肠病和肾小管酸中毒，都可以导致形成含钙结石，但大多数含钙结石均发生在无全身性疾病的人群中。许多特发性形成含钙结石的患者存在代谢异常，但并不被认为是全身性疾病，代谢异常可以通过 24 小时尿液分析进行检测。特发性高钙尿症是最常见的代谢异常¹。