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终末期肝病合并感染

文献评审 2025-03-25·最新修订 2025-09-08

张福奎审核专家
消化内科南京医科大学附属明基医院
陈辉审核专家
消化内科空军军医大学西京医院

10月17日更新要点

重点更新诊断与治疗方案：

1、临床特点：以自发性细菌性腹膜炎（SBP）最常见，其次肺炎、肠道感染和泌尿道感染等；最常见病原体为大肠杆菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯菌核肠球菌、厌氧菌及念珠菌等。点此查看原文

2、抗感染治疗：

①细菌感染：β 内酰胺类、氨基糖苷类、部分喹诺酮类、糖肽类对肝脏损伤小，在 ESLD 合并细菌感染患者中优先选用；

②真菌感染：棘白菌素类对肝脏损伤小、敏感真菌可优先考虑使用，三唑类监测肝功的情况下可减量使用，多烯类慎用。点此查看原文

基础知识

定义

终末期肝病（end stage of liver disease，ESLD）指各种慢性肝脏损害所致的肝病晚期阶段，主要特征为肝脏功能不能满足人体的生理需求。其范畴包括各种慢性肝病的终末期阶段，主要表现为肝功能严重受损和失代偿，包括慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）、肝硬化急性失代偿（acute decompensation of liver cirrhosis，ADC）、慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）和晚期肝细胞癌等^1-2。在 ESLD 发生发展中，感染因素即是因也是果，即感染可诱发或加重 ESLD 肝功能失代偿的发生，也是 ESLD 发展过程中最容易出现的并发症之一，30%~57% 的慢加急性肝衰竭由细菌感染诱发，而发生感染并发症的 ACLF 患者的病死率是无感染患者的 4 倍³。

危险因素

年龄、性别和既往感染病史

何鼎淳等⁴与彭华军⁵的研究表明失代偿期肝硬化患者中年龄≥60 岁患者感染发生率显著高于年龄<60 岁患者。这是由于老年肝硬化患者肝脏合成功能降低，且常合并许多基础疾病，如糖尿病与慢性肾脏疾病，免疫功能低下，容易继发感染。

大型回顾性队列研究中发现，女性是尿路感染的高发人群，感染风险随着年龄的增长而增加⁶。

感染高风险患者在感染控制后还可继发二次或多次感染。有研究报告既往有 SBP 发作史是 SBP 再次发生的危险因素，在 SBP 第一次发作后 1 年生存概率约为 30%～50%，1 年的累积复发率为 70%⁷。又有研究显示在 389 例 ACLF 患者中 84 例发生二重感染，二重感染的发生率 26%⁸。

肝脏的储备功能

肝脏疾病的严重程度与 ACLF 继发感染有明显的相关性^9-10。目前临床上应用的评估 ESLD 肝脏储备功能的主要方法有以下几种。

Child-turcotte-Pugh（CTP）评分

CTP 评分可用于 ESLD 的功能评估，特别是伴有门静脉高压症的患者。CTP 评分是以白蛋白（Alb）、胆红素（TBil）、凝血酶原时间延长、腹水、肝性脑病为基础建立的评分系统，其操作简单，指标相对客观，预测病死率的敏感度为 78%，特异度为 83%¹¹。有研究显示，CTP 分数越高，肝脏储备功能越差，机体免疫力越低，发生感染的概率越大⁷。

终末期肝病模型（model of end-stage liverdisease，MELD）评分

MELD 评分体系是用 TBil、国际标准化比值（INR）、血肌酐（Cr）、病因来判断 ESLD 患者的预后，能准确预测患者的 3 个月病死率。MELD=3.78×Ln[TBiL（mg/dL）]+11.2×Ln（INR）+9.57×Ln[Cr（mg/dL）]+6.43×病因（胆汁性或酒精性 0，其他 1）。该评分分数越高，肝脏疾病越严重，预后越差，低危：≤14 分，中危：15～18 分，高危：>18 分。

肝脏特异多器官功能衰竭评分

欧洲肝病研究学会-慢性肝功能衰竭联盟提出了肝脏特异多器官功能衰竭评分，即慢性肝脏衰竭序贯器官衰竭评估评分（chronic liver failure sequential organ failure assessment score，CLIF-SOFAs）¹²。CLIF-SOFAs 涉及肝、肾、脑、凝血、循环和肺功能的多项指标如 TBil、Cr、INR、肝性脑病程度、平均动脉压、氧合指数。CLIF-SOFAs 系统可以更好地预测 ACLF 的严重程度¹³。

凝血酶原时间（PT）-胆红素（Maddrey）判别函数（maddrey discriminant tunction，MDF）

MDF 用于评价酒精性肝病的严重程度及近期存活率，MDF=4.6×PT 延长（s）+TBil（mg/dL）。依据相关指南，MDF≥32 分的酒精性肝炎患者被定义为重症酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH）。此类患者病情严重，病死率很高，容易出现全身炎症反应综合征及 ACLF，甚至可进展为多器官功能衰竭，6 个月病死率达 40%¹⁴。

医源性因素

侵入性操作

静脉穿刺、置管等侵入性操作损伤患者皮肤的天然免疫屏障，给病原微生物进入提供了机会。

当肝硬化消化道出血时进行三腔二囊管压迫止血或胃镜治疗时，食管分泌物或胃内容物可逆行进入患者呼吸道，而引发肺部感染。

ESLD 常常合并顽固性腹水，反复腹腔穿刺抽放腹水也是继发腹腔感染的高危因素。

贫血患者输注血液制品增加输血相关的急性肺损伤，增加肺炎的发生率^15-16。

呼吸衰竭患者行气管插管影响吞咽及纤毛清除功能，削弱咳嗽反射，使肺炎的发生率增高¹⁷。

留置导尿管是尿路感染的诱发因素¹⁸。

住院时间

国内外多数研究报道，住院时间与感染比例呈明显正相关。彭华军⁵研究显示住院时间≥15 天是失代偿期肝硬化患者继发感染的危险因素。这是由于医院或病房环境中致病菌等微生物密度相对更高，患者接触病原菌的风险明显增加。而且住院时间较长的肝硬化患者意味着其病情相对较重，或合并症较多，容易合并感染。

药物的应用

PPI

多项研究均发现，广泛用于肝硬化患者的抑酸治疗增加细菌感染的风险，尤其是 SBP 的发生^17,19-21。

研究表明 PPIs 是住院肝硬化患者的艰难梭菌感染相关疾病的危险因素^22-25。

美国胃肠病学会组织专家提出，长期使用 PPIs 引起的低胃酸可使胃及近端小肠内细菌过度生长，易引起 SBP 及肺炎等²⁶。

广谱抗生素

临床中不合理抗菌药物的应用，如剂量过大、疗程过长，甚至滥用，能够导致患者肠道菌群紊乱、菌种变迁、菌群失调，条件致病菌包括真菌等得以生长繁殖并致病。更严重的是不合理应用抗菌药物容易诱发耐药，造成耐药菌感染增加，增加了治疗的难度，影响临床抗感染的疗效。

免疫抑制剂

研究发现，急性肝衰竭患者在接受肝移植术前使用糖皮质激素并没有明显受益，反而有增加感染的风险，且在需要肝移植时被延误²⁷。

研究发现，应用糖皮质激素后，23.7% SAH 患者发生不同部位的感染，其感染发生率和病死率明显高于有应答的患者，可能与激素治疗应答患者治疗后肝脏功能改善、感染发生风险下降有关²⁸。

Louvet 等²⁸研究发现，糖皮质激素治疗不会增加酒精性肝炎患者发生感染的风险，对治疗中出现感染的患者经抗感染治疗后生存率未见明显降低。

病原菌

感染部位包括肺部、胸腹腔、胆道、泌尿系统、肠道、软组织等，部分患者发生自发性菌血症，严重者可发生脓毒症及感染性休克。ESLD 合并感染以自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacteria peritonitis，SBP）最多见，肺部感染次之²⁹。不同部位对应常见病原体见表 1。

ESLD 合并感染的常见病原体为大肠埃希菌（25.9％～27.4％）、葡萄球菌（22％～23.4％）、肺炎克雷伯菌（12.5％～13.7％）、肠球菌（16.6％～23.9％）、厌氧菌（6.2％～7.8％）以及念珠菌（研究间差异较大）等。因 ESLD 患者经常使用抗菌药物，发生院内感染的耐药率相对较高，特别是耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌^30-31。

厉慧琴等³²对终末期肝病患者分析表明，最常见的感染种类为SBP、呼吸道感染和胃肠道感染，病原菌菌株以大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肺炎球菌、阴沟肠杆菌、金黄色葡萄球菌多见。

Piano等³³研究表明，肝硬化患者最常见的感染是 SBP、尿路感染、肺炎。

韩国 Hwang等³⁴报道，分离的真菌病原体中最常见的为念珠菌属，绝大多数为白念珠菌，其次为新生隐球菌。

研究证实，念珠菌和曲霉菌是ESLD患者合并侵袭性真菌感染最常见病原体，念珠菌主要通过菌群失衡及菌群移位而导致感染，曲霉菌多通过呼吸道吸入而导致肺部感染或播散性感染³⁵，肺和肠道是最常感染的器官。

一项国内慢性重型乙型肝炎合并IFI的研究中，最常见的感染部位为肺部（37.68%），其次为肠道（20.29%）、泌尿系统（15.94%）、腹腔（14.49%）、真菌血症（5.8%）及其他，所分离的真菌中，最常见的为念珠菌，白念珠菌占绝大多数，其次为曲霉菌³⁶。

表 1 终末期肝病合并感染的常见病原体^37-39

感染部位	常见病原体
腹腔	大肠埃希菌（最常见）、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、厌氧菌、白念珠菌
呼吸道	肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、念珠菌、曲霉菌
泌尿道	大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌、屎肠球菌、白念珠菌
胃肠道	大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌、白念珠菌
胆道	大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌、白念珠菌
皮肤软组织	葡萄球菌、链球菌、肠杆菌
血流	大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌、念珠菌

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发病机制

ESLD 病理生理特点为肝脏功能明显减退、肝脏微循环障碍、肝脏局部以及全身性炎症反应、免疫麻痹及紊乱和肠道微生态失衡，这些情况均为感染的发生提供温床。

全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、代偿性抗炎症反应综合征（compensated anti-inflammatory response syndrome，CARS）和混合性拮抗反应综合征（mixed antagonist response syndrome，MARS）在 ESLD 合并感染的发生发展中发挥关键作用。

ESLD 相关的级联炎性细胞因子风暴，如 IL-6、IL-10、IL-8、IL-1α、TNFα、纤维介素样蛋白 2（fibrinogen-like protein 2，Fgl2）、单核细胞趋化蛋白 1（monocyte chemotactic protein，MCP-1）、IFNγ 促进了感染发生^40-43。

流行病学

肝硬化失代偿期患者感染率 67%，肝衰竭患者感染率 80%～100%⁴⁴。

CANONIC 研究表明，近 40% ACLF 和 25% 失代偿期肝硬化患者由细菌感染诱发⁴⁵。

埃及一项横断面、观察性研究显示在失代偿肝硬化患者中，感染发生率高达 61%，其中最主要的是 SBP⁴⁶。

加拿大研究结果显示，社区、医疗保健相关及医院感染自发性细菌性腹膜炎患者耐药率依次为 8%、17% 和 41%，主要危险因素为 90 d 内有过 3 代头孢菌素耐药菌感染或曾接受头孢菌素治疗。预防性应用氟喹诺酮患者 92% 产生耐药⁴⁷。

全球肝硬化患者的研究结果显示，肝硬化合并多重耐药菌感染率为 34%，亚洲流行率最高为 50%，以自发性细菌性腹膜炎（35%）和肺炎（28%）多见⁴⁸。

我国学者采用单变量分析发现糖尿病、低钠血症和医院内首次感染是慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者发生院内二次感染的独立因素；ACLF合并自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）的90 d病死率最高（55.1%），其次是合并呼吸道感染（53.1%）、感染性腹泻（50%）和尿路感染（34.8%）⁴⁹。

中国人群中，44.1% 肝硬化患者发生耐药菌感染，多为呼吸道和腹腔感染。常见耐药菌为耐碳青霉烯肠杆菌，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染患者 28 d 病死率最高⁵⁰。

诊断

诊断要点：1、早期识别：①感染临床指征：终末期肝病患者无明显诱因出现胆红素升高、肝性脑病、消化道出血、凝血障碍、腹水快速增长或急性肾损伤。②感染指标：CRP≥10 ng/mL、PCT≥0.5 μg/mL高度疑似细菌感染；③经验性抗菌药物治疗时机：CTP>9分、MELD>18 分、CRP＞9.2 ng/mL、LMR<2.014 或 NLR>3.957。2、临床特点：常隐匿且不

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2025-03-25

1. HWANG SY, YU SJ, LEE JH, et al. Spontaneous fungal peitonitis: A severe complication in patients with advanced livercirrhosis [J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2014, 33 (2):259—264

2. LAHMER T, BRANDL A, RASCH S, et al. Fungal peritonitis:Underestimated disease in citcally lllpatients with liver cir-rhosis and spontaneous peritonitis J]T. PLoS One, 2016, 11(7): e0158389

3. Arvaniti V , D’Amico G , Fede G ,et al. Infections in patients withcirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis[J]．Gastroenterology, 2010,139(4)：1246-1256.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

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姚亚男

10月17日 更新要点