获得性纯红细胞再生障碍

1、免疫损伤

(1) 原发性 PRCA 中免疫损伤是主要发病机制，体液免疫及细胞免疫都参与其中。

(2) 原发性 PRCA 的发生是由于针对红系祖细胞或促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、EPO 受体的自身抗体以及 T 淋巴细胞、自然杀伤细胞所介导的对红细胞生成的抑制，从而红系造血被阻滞在红系集落形成单位（colony forming unit-erythroid，CFU-E）阶段与原红细胞阶段之间。

2、基因突变

基因二代测序（next generation sequencing，NGS）发现 FANCF 和 LRP1B 的基因突变频率最高，提示这两种突变与可能获得性 PRCA 的发生有一定关联²。

(1) 两者均为常见的继发性 PRCA 病因，与 T 细胞介导的免疫功能亢进相关。T 细胞直接攻击红系前体细胞或通过分泌抑制性因子抑制红系集落生长³。

1) 一方面，T 细胞的克隆性增殖可能间接引起 Th1/Th2 细胞的比例失衡，继而某些负调控因子（如白介素-2、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ 等）升高，抑制红系祖细胞的生长及分化³。

2) T 细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T large granular lymphocytes leukemia，T-LGLL）患者中，γδ 型 T 细胞比例显著升高（可达 68%），通过主要组织相容性复合体-Ⅰ（major histocompatibility complex，MHC-Ⅰ）非限制性方式杀伤红系细胞⁴。

(2) 信号转导和转录激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）基因突变可见于 30%～40% 的 LGLL，也存在于 PRCA 患者中。部分研究结果提示信号转导和转录激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）突变与 PRCA 之间存在一定的关联，但分子机制尚不明确⁵。

诱发 PRCA 的常见病毒有细小病毒 B19（parvovirus B19）、肝炎病毒（多为丙型肝炎）、EB 病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）等，其中以细小病毒 B19 最为常见，尤其是在免疫力低下的患者中。

(1) 细小病毒 B19 是无包膜的单链 DNA 病毒，对爆裂型红细胞集落生成单位（burst forming uniterythroid，BFU-E）、红系集落形成单位（colony forming unit-erythroid，CFU-E）具有高度亲和力及趋向性，通过作用于细胞膜 P 抗原，诱导细胞损伤和凋亡⁶。机体感染病毒后所产生的抗体可能与红系祖细胞或 EPO 发生交叉免疫而造成红系损伤⁷。

(2) 肝炎病毒所致 PRCA 可能与病毒直接攻击红系祖细胞或产生红系祖细胞自身抗体有关。

(1) ABO 血型不相容造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）相关 PRCA 的发生率为 7.5%~29.0%^8-9。

(2) ABO 血型不相容 HSCT 相关 PRCA 的发生，被认为是因受者残存 B 淋巴细胞或浆细胞产生针对供者红细胞的凝集素，导致对红系前体细胞的抑制及对供者红细胞的破坏⁸。

(3) 移植后 PRCA 的发生率与预处理方案相关，非清髓预处理较清髓预处理 PRCA 发生率高，考虑是由于非清髓预处理对受者浆细胞的清除作用相对较弱，从而使受者抗供者红细胞凝集素分泌增多，从而导致发病。

(4) 以 A 供 O 者最为多见，这与细胞表面抗原的表达密度及与抗体的亲和力有关。

(1) 多种药物与 PRCA 的发生有关，包括红细胞刺激剂（erythropoiesis-stimulating agent，ESA）、异烟肼、氯霉素、硫唑嘌呤、苯妥英钠、利奈唑胺、甲基多巴、拉米夫定等，但多数为个案报道，较为罕见，所占比例<5%，一般认为是相关药物对 BFU-E 和 CFU-E 的直接毒性作用所致⁷。

(2) EPO 相关 PRCA

在与 PRCA 相关的药物中，以重组人红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）最常见，多见于 rhEPO 治疗慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）相关贫血的患者中。主要涉及的机制如下：

1) 外源性 rhEPO 在组成上与内源性 EPO 高度一致，具有一定的抗原性，从而刺激机体产生 EPO 抗体，不仅针对外源性 rhEPO，也与内源性 EPO 发生交叉反应，加重贫血。

2) rhEPO 相关 PRCA 的发生还与给药方式、注射装置密切相关¹⁰。

3) 在 rhEPO 相关 PRCA 患者中，HLA-DRB1*09-DQB1*0309 等位基因的基因频率明显增高，两者之间存在一定关联，或可用于评估 rhEPO 相关 PRCA 的发生风险¹¹。