低磷血症

1、成年人体内磷含量约占体重的 1%，以无机磷形式存在，约 85% 分布于骨组织中以羟基磷灰石[Ca₁₀（PO4）₆（OH）₂]形式沉积，约 15% 分布于细胞内区域，约 0.2% 分布于细胞外区域，包括血液及组织间液。食物中广泛含有磷，在乳制品（奶酪、酸奶、牛奶等）中相对集中，按重量计约 0.1–0.7%，整食烹饪的小型鱼类中按重量计约含有 0.3–0.7%，食品添加剂同样含有磷。

2、磷的每日转运平衡模型如图 1所示。体重 60–70 kg 成年男性每日通过膳食摄入约 1200 mg 磷，其中约 800 mg 经小肠吸收，同时约有 150 mg 通过小肠分泌排出，净转运到血液中的磷约为 650 mg，每日约有 300 mg 磷参与羟基磷灰石形成，同时通过破骨细胞活动释放等量磷回血液。每日约有 6000 mg 磷经肾小球滤过，其中约 5350 mg 通过近端肾小管重吸收，以此维持摄入与排泄的平衡。

3、吸收过程包含两大途径：

(1) 跨细胞主动转运（20–35%）：由表达于肠上皮细胞顶膜的溶质载体家族 34 成员 2（solute carrier family 34 member 2，SLC34A2），亦称钠依赖性磷协同转运蛋白 2b（sodium-dependent Pi cotransporter 2b，NaPi-2b）介导；

(2) 65–80% 经细胞旁路被动扩散，通过 SLC9A3[即钠/氢交换体 3（Na+/H+exchanger-3，NHE-3）]完成⁸。

(3) 肾脏是调控血清 Pi 及其他电解质的最重要器官。SLC34A1 与 SLC34A3（分别亦称 NaPi2a 与 NaPi2c）表达于近端肾小管顶膜，是 Pi 重吸收的关键生理性转运体，其表达水平受到前述 Pi 调节激素的精密调控。Pi 从肾小管细胞至血液的转运则被动依赖于在肾小管细胞的基底侧膜上表达的 XPR1（xenotropic and polytropic retrovirus receptor 1，异嗜性及多嗜性逆转录病毒受体 1）完成^9-10。

甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、1，25-二羟基维生素 D₃[1，25-dihydroxyvitamin D₃，1，25（OH）₂D₃] 和成纤维细胞生长因子 23（fibroblast growth factor 23，FGF23）是维持磷酸盐稳态的主要的激素调节因子¹。这些激素对磷酸盐的胃肠道吸收、骨骼再吸收以及肾脏对磷酸盐的处理产生直接和间接影响^11-14。磷酸盐稳态及其与激素调节因子的相互作用见图 2、表 2。

1、PTH 调节

PTH 是钙、维生素 D 和磷酸盐最重要的调控激素，通过直接和间接机制发挥其作用。任何导致 PTH 升高的因素都会增加肾脏磷酸盐的丢失，PTH 降低会增加近曲小管的磷酸盐吸收。PTH 主要调控急性期血磷波动。

(1) 直接作用

在正常情况下，80%-90% 的磷酸盐滤过负荷通过位于近曲小管顶端刷状缘的钠依赖型磷酸盐协同转运蛋白（NaPi 2a 和 NaPi 2c）重吸收。PTH 降低了这些转运蛋白在近曲小管中的数量，从而减少重吸收，导致血清磷酸盐水平下降¹⁵。与 FGF23 不同的是，PTH 则通过与甲状旁腺激素 1 型受体（parathyroid hormone 1 receptor，PTH1R）结合，信号通路通过激活下游 PKC 和 PKA 磷酸化 NHERF1 丝氨酸 77 位点及 SLC34A3 丝氨酸 138 位点（图 3），最终特异性阻断两种转运体向顶膜的迁移通路^16-17。

(2) 间接作用

1) PTH 促进 25（OH）D₃ 转化为其活性代谢物 1，25（OH）₂D₃ 后者通过增加小肠中 NaPi 2b 的数量来增加肠道磷酸盐吸收^18-21。

2) PTH 通过间接激活破骨细胞活性促进骨吸收，进而释放钙和磷酸盐进入细胞外液²²。

(3) 间歇作用

PTH 作用成骨细胞和骨细胞上的 PTH1R，通过增强 Wnt/β 通路促进成骨分化；持续性作用通过提高 NF-κB 受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor kappa-β ligand，RANKL）与骨保护素（osteo-protegerin，OPG）的比值，加速破骨细胞分化与增殖，促进羟磷灰石中的钙、磷释放入血。

2、FGF23 调节

(1) FGF23 主要由骨细胞产生，在高磷饮食或服用骨化三醇后，其产生会增加^23-24。

全段 FGF23 作用于近端小管细胞基底侧膜上的 Klotho/FGFR1 受体复合物，进而抑制顶膜 SLC34A1 与 SLC34A3 表达以减少磷重吸收。Klotho/FGFR1 信号传导还可下调 CYP27B1 表达，减少 1，25（OH）₂D₃生成，同时上调 CYP24A1（即 25OHD 24-羟化酶）表达，加速 25（OH）D₃与 1，25（OH）₂D₃失活²⁵。与 PTH 一样，FGF23 通过减少近曲小管中 NaPi 2a 和 2c 的数量来降低肾脏磷酸盐重吸收^23,26-29。与 PTH 不同的是，FGF23 通过抑制 1α-羟化酶活性，减少了 1，25（OH）₂D₃的形成。FGF23 主要调控慢性期血磷稳态。PTH 和 FGF23 对 1α，25（OH）₂D₃产生的不同影响有助于生化结果的解读，可用于区分 FGF23 介导和非 FGF23 介导的低磷血症。

(2) 通过 FGFR1-FGF23-Klotho/FGFR1 轴响应磷过载或缺乏的调节属于慢性应答。研究显示，人工诱导低磷或高磷血症 6 小时不改变血清 FGF23 水平，而饮食性磷负荷或剥夺需 1-5 天方可触发 FGF23 应答^30-32。此外，口服补磷引发的急性血清磷升高可在 1-2 小时内由 PTH 升高代偿³³。因此，慢性血清血磷变化通过骨源性 FGF23 校正以防止骨化不足或异位钙化，而急性变化则由甲状旁腺源性 PTH 调节。

3、1，25（OH）₂D₃ 调节

(1) 人体皮肤中的 7-脱氢胆固醇 B 环经紫外线 B 辐射开环生成前维生素 D₃，后者通过热异构化转变为维生素 D₃（胆钙化醇）（图 5）。维生素 D 的其他来源包括膳食维生素 D₂（麦角钙化醇，主要存在于真菌中）和 D₃（主要存在于鱼类中）。维生素 D₂/D₃首先在肝脏微粒体经 CYP2R1（维生素 D 25-羟化酶）被动羟化为 25（OH）D。随后，近端小管中的 CYP27B1 在 FGF23 与 PTH 调控下将 25（OH）D 主动 1α-羟化为 1，25（OH）₂D；在其他靶器官（如小肠、成骨细胞）中则以被动方式调节；可检测到的血清 1，25（OH）₂D 主要来源于近端小管^34-35。

(2) 1，25（OH）2D₃ 受 PTH、钙、磷酸盐、FGF23 和 1，25（OH）₂D₃自身的调控。

1) PTH 和低磷血症均可诱导 1，25（OH）2D₃的产生^21,36。存在于小肠顶膜的维生素 D 依赖型 NaPi 2b 转运蛋白促进磷酸盐吸收。1，25（OH）₂D₃通过抑制 PTH 和刺激 FGF23 的产生间接影响肾脏磷酸盐重吸收^37-43。

2) 局部生成的 1，25（OH）₂D 可与组织中的维生素 D 受体结合，上调小肠中 SLC34A2 的表达，从而促进磷的吸收³⁴。在成骨细胞中，局部 1，25（OH）₂D 通过提高 RANKL/OPG 分泌比值促进破骨细胞分化与增殖⁴⁴。目前尚不清楚 1，25（OH）₂D₃是否直接调节肾脏磷酸盐代谢，还是仅通过其对 PTH 和 FGF23 的影响来实现。

在健康个体中，由于日常饮食中普遍含有磷酸盐，摄入不足导致低磷血症很少见。营养缺乏可能发生在吸收不良、肠外营养补充不足、饮食中磷酸盐生物利用度低、慢性酗酒和过量使用磷酸盐结合剂的患者中^49-53。营养性磷酸盐缺乏可能伴随包括钙和维生素 D 在内的其它元素的缺乏，从而导致继发性甲状旁腺功能亢进，可能会促进肾脏磷酸盐丢失而加重低磷血症。

1、向细胞内转移

属于急性低磷血症

(1) 电解质耗竭（包括磷酸盐）是糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）公认的并发症。使用胰岛素治疗后，钾和磷酸盐从细胞外液转移到细胞内。同样的机制也发生在营养不良的患者中，因其磷酸盐储备已耗尽，当因碳水化合物摄入而刺激内源性胰岛素分泌时，会出现再喂养综合征^54-56。

(2) 酸碱状态会影响磷酸盐从细胞外向细胞内的转移。急性呼吸性碱中毒会导致磷酸盐向细胞内转移，可能导致严重的低磷血症（<1 mg/dL），但这种转移是一过性的，并可以随着碱中毒的缓解而恢复⁵⁷。

2、向骨骼转移

属于亚急性低磷血症

(1) 原发性甲状旁腺功能亢进症刺激骨再吸收，耗尽骨骼中的矿物质，这一过程可以在手术治愈后逆转。

(2) 骨饥饿综合征发生在甲状旁腺切除术后，以低钙血症和低磷血症为特征，因骨骼重新矿化引起的，可能会持续数周至数月⁵⁸。

能够引起肾磷酸盐丢失的疾病可进一步细分为以下三类：

1、PTH 介导

任何导致 PTH 增加的因素都会通过下调近曲小管中的 NaPi 转运蛋白来促进肾脏磷酸盐丢失。

(1) 遗传性/获得性 PTH1R 介导相关低磷血症

PTH1R 介导性低磷血症发病率高于 FGF23 相关性低磷血症、肾小管功能障碍性低磷血症及维生素 D 代谢紊乱性低磷血症。

(2) 遗传性维生素 D 代谢紊乱相关低磷血症

近期研究鉴定出 CYP3A4 功能获得性变异可导致常染色体显性遗传性 VDDR3 型，临床表现为轻度佝偻病/骨软化症⁵⁹。

(3) 获得性维生素 D 代谢紊乱相关低磷血症

1) 完全缺乏日光照射且未摄入维生素 D₂/D₃可能诱发成人骨软化症，但此类情况极为罕见。值得注意的是，部分成人因严格素食主义或过度防晒导致骨软化症。由于素食或防晒人群中成人骨软化症发生率极低，此类患者可能合并极轻型的 VDDR3，但目前尚无相关病例报道。

2) 营养性佝偻病在发展中国家甚至发达国家儿童中偶有发现，其潜在机制可能是儿童软骨内成骨过程需要更高的血磷水平⁶⁰。

2、肾脏疾病

(1) 肾性 Fanconi 综合征的原因广泛，但单克隆丙种球蛋白病（成人）和胱氨酸病（儿童）是较为常见的原因。近期研究报道，部分获得性 Fanconi 综合征与抗线粒体抗体诱导的肾小管功能障碍相关，此类病例多合并抗线粒体抗体介导的胆管损伤（即原发性胆汁性胆管炎）^61-62。具有线粒体毒性的抗逆转录病毒药物可在治疗 5-10 年后引发获得性 Fanconi 综合征⁶³。此外，常用铁螯合剂地拉罗司（defer asirox）亦可导致 Fanconi 综合征，其机制可能与螯合线粒体铁引起的功能缺失有关^64-65。

(2) NaPi 2a 和 NaPi 2c 的致病性变异不仅会导致磷酸盐尿，还可以导致高钙尿。由于 FGF23 并未升高，低磷血症会刺激 1α，25（OH）₂D₃的产生，从而增加肠道对钙的吸收并导致高钙尿。NaPi 2c 变异的患者表现出来的症状可能主要与骨骼相关（佝偻病）、肾脏相关（肾结石）或两者皆有⁶⁶。

(3) 研究发现，血清和糖皮质激素调节激酶 3（serum and glucocorticoid-regulated kinase 3，SGK3）是致病基因，可能在 FGF23-Klotho/FGFR1 信号通路的下游发挥作用^67-68。

3、FGF23 介导

(1) 遗传性 FGF23 相关低磷血症

X 连锁低磷血症（X-linked hypophosphatemia，XLH）是当前低磷性佝偻病最常见的遗传病因（每 20000 例活产婴儿中约 1 例发病）⁶⁹。XLH 及常染色体隐性遗传低磷性佝偻病 1、2 型（autosomal recessive hypophosphatemic rickets 1 and 2，ARHR1/2）病理机制尚未明确。在患有广泛纤维性骨发育不良的患者中，由于骨组织广泛受累，发育不良的骨骼可能释放出异常高水平的 FGF23^70-71。

1 型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis 1，NF1）在少数情况下亦可引发 FGF23 相关低磷血症⁷²。根据 NF1 病变的"二次打击"理论，若骨细胞内发生二次基因突变，可能直接驱动病理性 FGF23 过度分泌，从而导致低磷血症发生。

(2) 获得性 FGF23 相关低磷血症

1) 肿瘤性骨软化症（tumor-induced osteomalacia，TIO）：晚期恶性肿瘤（尤其是肺癌与前列腺癌）可作为 FGF23 的异源性产生源，此类病例常与异位促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）综合征及抗利尿激素分泌异常综合征（secretion of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH）合并发生^73-76。

2) 部分患者因酒精摄入导致获得性 FGF23 相关性低磷血症。尽管此类疾病的确切病因尚未阐明，但临床建议特发性获得性 FGF23 相关性低磷血症患者尝试戒酒⁷⁷。

3) 肾移植后，FGF23 的浓度可能依然保持高水平（类似于 PTH），并导致移植后低磷血症，但通常会随着时间的推移而逐渐恢复正常。

4) 缺铁刺激 FGF23 的生成，在正常情况下，生成的 FGF23 会随即裂解为无活性的片段^78-79。然而，某些静脉铁制剂，特别是羧基麦芽糖铁，似乎抑制了这种裂解，导致全段 FGF23 升高和肾脏磷酸盐丢失^80-83。这种情况引起的低磷血症与其它获得性 FGF23 介导的低磷血症临床以及生化表现类似，并可以在停止输注后的几周到几个月内重新恢复正常。