1型神经纤维瘤病

1型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1，NF1）是由NF1肿瘤抑制基因中的种系突变引起的复杂常染色体显性病变。几乎所有1型神经纤维瘤病的患者都会发展成色素性病变（牛奶咖啡斑、皮褶雀斑和Lisch结节）和真皮神经纤维瘤。一些患者会出现骨骼发育异常（脊柱侧凸、胫骨假关节和眼眶发育不良），脑肿瘤（视神经胶质瘤和胶质母细胞瘤），周围神经肿瘤（脊髓神经纤维瘤，丛状神经纤维瘤和恶性周围神经鞘肿瘤），学习障碍，注意力缺乏以及社交行为障碍，可能会降低生活质量。该疾病在患者的一生中逐渐加重，具体表现、进展速度和并发症的严重程度差异很大。

1、1型神经纤维瘤病的全球平均患病率约为1例/3000人¹，患病率估计值因国家而异，范围从以色列的1例/960人至俄罗斯的1例/7812人¹。患病率的真正差异可能是由于建立者效应或影响新生基因突变率的因素所致，这些因素也因人群而异，如生育年龄^2-5或种族^6-8。无论人群如何，50%的1型神经纤维瘤病病例是家族性（遗传性）的，其余病例是由新发的NF1突变引起的^9-10。

2、个体罹患恶性肿瘤风险增加2-5倍，个体罹患高级别肿瘤的风险增加50倍¹¹。

(1) 实体恶性肿瘤风险增加：恶性脑肿瘤（高级别胶质瘤风险增加约40倍）、内分泌癌（肾上腺癌风险增加 > 74倍）和结缔组织恶性肿瘤（恶性外周神经鞘膜瘤风险增加 > 1000倍）的风险极高^12-14。早发性乳腺癌（<40-50岁）的风险增加约4-11倍^12-13,15-16。

(2) 中枢神经系统的良性肿瘤风险显著增加¹⁴，在1型神经纤维瘤病患者中约15%的人发现视神经胶质瘤^17-18，MPNSTs的终生风险为8%~16%^12,19，5%的患者患有脑干胶质瘤。

(3) 血液系统肿瘤风险增加：急性淋巴细胞白血病的相对风险为5.4，而非霍奇金淋巴瘤的相对风险为10。其他罕见的肿瘤可表现幼年型黄色肉芽肿，嗜铬细胞瘤和胃肠道间质瘤

3、个体罹患其他疾病的几率增加。

(1) 30%的儿童中发现脊柱侧凸，约2%的1型神经纤维瘤病患儿出现长骨发育不良。

(2) 行为表现包括认知障碍（约80%的患儿出现）、注意力缺陷/多动障碍（attention-deficit /hyperactivity disorder，ADHD），儿童的患病率约为30-50%²⁰和自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD），约40%的1型神经纤维瘤病患儿表现出与ASD相关的特征，13%有自闭症²¹。

1、1型神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传病，因此所有具有种系NF1突变的人都有这种疾病。然而，即使是来自同一家族的携带特定生殖系NF1突变的患者，其临床特征可能表现出极大的变异性。除了更常见的泛发性1型神经纤维瘤病外，有些人还具有局限于身体某一部分的1型神经纤维瘤病特征（“节段性”或镶嵌型1型神经纤维瘤病），这可能是由于胎儿发育期间发生的NF1体细胞突变引起的。这些情况的NF1突变都被认为会导致该突变等位基因的神经纤维蛋白功能丧失。

2、迄今为止，已经有超过7000名1型神经纤维瘤病患者接受了基因检测，并且已经确定了超过3000种不同的种系NF1突变。虽然基因型-表型相关性在1型神经纤维瘤病中并不常见，但已确定了3个公认的相关性。

(1) 整个NF1基因的1.4mb缺失的患者通常表现出面部畸形、智力降低和癌症发生率增加²²。

(2) 约1%的1型神经纤维瘤病患者存在影响密码子1809的突变²³，通常表现为咖啡牛奶斑（Café-au-laitmacules，CALMs）、身材矮小和肺动脉狭窄，但缺乏外部可见的丛状或真皮神经纤维瘤。

(3) 另一个突变与神经纤维瘤的缺失有关²⁴。

1、1型神经纤维瘤病临床表现的确切机制可能各不相同

(1) NF1单倍体不足所致

(2) NF1双等位基因失活或添加修饰因子，如激素或其他基因改变。

1) 双等位基因NF1失活是CALMs和神经纤维瘤发生所必需的，

2) 协同的基因改变，如TP53突变，则是恶性周围神经鞘肿瘤（MPNSTs）形成所必需的。