胆碱能性荨麻疹

1、CholU 患者症状出现期间和运动后，血清组胺水平升高^11,14。有研究结果表明，组胺对 CholU 的发展起重要作用，但除组胺以外的介质也有重大影响。

2、半数慢性自发性荨麻疹患者存在针对真皮肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面 FcεRIα 或 FcεRIα 结合 IgE 的 IgG 自身抗体，可交联 FcεRI 分子诱导组胺释放¹⁵。

汗液过敏是对人类汗液的一种 I 型速发型过敏反应，最早于 1953 年被描述¹⁶。多项研究显示汗液过敏参与了 CholU 的发病，对汗液中的特定抗原的过敏反应可能是 CholU 发病的重要因素^6,17-19。

1、1994 年，Adachi 等人¹⁷研究发现，CholU 患者对自体汗液存在 I 型变态反应：

(1) CholU 患者接触稀释的自体汗液后，出现速发型皮肤反应阳性，并且嗜碱性粒细胞释放组胺。

(2) 而将 CholU 患者血清转移到正常受试者体内后，自体汗液皮肤试验（autologous sweat skin test，ASwST）结果为阳性。

2、2005 年，Fukunaga 等发现 CholU 患者自体汗液反应中，嗜碱性粒细胞释放的组胺水平与 ASwST 反应密切相关⁶。

3、2009 年，Takahagi 等人²⁰证明 35 例 CholU 患者中有 23 例在受到半纯化汗液抗原刺激后，体内嗜碱性粒细胞释放组胺。

4、2013 年，Hiragun 等人^21-22确定了球形马拉色菌产生的 MGL_1304（假定蛋白）是特应性皮炎患者汗液中的主要变应原，并在 2014 年描述了 CholU 患者中的情况：CholU 患者血清中纯化的 MGL_1304 特异性 IgE 浓度显著高于正常对照组，24 名 CholU 患者中有 14 名对纯化的 MGL_1304 特异性 IgE 呈阳性²²，这表明，在大多数汗液过敏的 CholU 患者中，汗液中的 MGL_1304 是一个重要的抗原。

5、Yoshiko 等最近证明，在 ASwST 呈阳性的 CholU 患者中，常检测到马拉色菌特异性 IgE。根据这些数据，通过检测 CholU 患者的马拉色菌特异性 IgE，可能可以推断 CholU 患者是否存在汗液过敏的并发症²³。

1、汗腺受交感神经支配，但表达通常在副交感神经系统中表达的胆碱能/乙酰胆碱受体 M3（cholinergic/acetylcholine receptor M3，CHRM 3）。乙酰胆碱刺激胆碱能神经节后交感神经，因此，被视为汗液分泌的中枢信号介质²⁴。

2、皮内注射胆碱类药物可以再现 CholU 的症状，但不是所有患者都可以再现。

(1) 在皮内注射乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）时会引起出汗，并导致注射部位周围出现针尖大小的丘疹²⁵（图 1）。这被称为 ACh 测试，用作 CholU 的辅助诊断技术。Ach 测试阳性表明 ACh 通过 CHRM3 促进汗腺分泌部分泌汗液。当与 Minor 方法结合使用时，ACh 测试也可以用作局部出汗测试²⁵。

(2) 据报道拟胆碱类药物毛果芸香碱电离子导入法会诱发电极附近的风团。

(3) 乙酰胆碱拮抗剂阿托品和东莨菪碱可抑制少数 CholU 患者群体的 CholU 进展。

上述研究表明，乙酰胆碱可影响 CholU 的进展。但需要进一步研究以确定上述物质在不同 CholU 亚型中的作用。

3、2021 年 Altrichter 等研究发现，尽管 CholU 的亚型未知，但 ACh 注射会引起超过三分之一的患者出现丘疹和红斑²⁶。Fukunaga 等研究也发现，12 名 CholU 患者中有 6 名（50％）在 ACh 测试中呈阳性反应，所有在 ACh 测试阳性的患者均表现出对汗液的过敏反应 ²⁵。

4、值得注意的是，ACh 测试阳性是在注射部位周围，而不是在注射部位出现卫星丘疹。此外，周围卫星丘疹与出汗点重合²⁵。ACh 测试阳性反映的机制可能是：ACh 通过 CHRM3 促进汗腺分泌部分泌汗液，汗液泄漏到汗管周围的真皮层，并通过汗液过敏引起了肥大细胞的脱颗粒。在容易与 CholU 相关联的特应性皮炎中，也存在汗液渗漏：真皮层中汗管中 claudin-3 的表达减少，导致汗液泄漏到真皮层中，促进特应性皮炎发病²⁷。

5、相比之下，CholU-Anhd 亚型在 ACh 测试时，较少形成卫星丘疹。Sawada 等人²⁸的研究也表明，在 CholU-Anhd 亚型患者的无汗部位，ACh 注射不会引起反应。

研究显示汗管阻塞是 CholU-Anhd 亚型的病因。但汗管阻塞是否是 CholU-Anhd 亚型的原因还是汗腺功能减退的结果仍不清楚。

1、Kobayashi 等人¹³发现两例 CholU 伴少汗症患者的活检标本显示浅表汗管末端堵塞。他们推测毛孔堵塞导致汗液（含大量炎性酶和细胞因子）渗出，出现汗管周围局部炎症和淋巴细胞炎症。提出汗管堵塞导致汗液渗出是 CholU 伴少汗症的原因。

2、Rho²⁹报告称，CholU 患者（大多数患者仅在冬季主诉症状）更容易出现少汗症，在患处局部涂抹抗角质软化剂有效。

3、Fukunaga 等研究报告了 1 例 CholU 伴获得性特发性全身性无汗症（acquired idiopathic generalized anhidrosis，AIGA）患者，组织病理学显示浅表顶端汗管堵塞和汗腺周围淋巴细胞和肥大细胞浸润³⁰。

1、多项研究证明，部分 CholU 患者伴有不同发病机制所致全身性少汗症/无汗症^12-13,31，病因包括汗腺或乙酰胆碱受体自身免疫、节后交感神经皮肤神经纤维变性和汗孔堵塞^32-33。

2、伴获得性无汗症和/或少汗症的 CholU 与获得性特发性全身性无汗症（AIGA）相关。

3、AIGA 是一种出汗障碍，表现为原因不明的热刺激后出汗量不足，与自主神经功能失调和神经系统异常（催汗功能障碍除外）均无关。推测 AIGA 与汗腺神经病变、特发性单纯汗腺神经功能障碍和汗腺功能障碍有关³⁴，其中特发性纯汗腺神经功能障碍是主要原因，可能是神经汗腺交界处突触后侧的功能障碍¹²。

4、AIGA 多发于男性患者，可能伴有疼痛、感觉异常和 CholU，但心因性出汗功能保持正常。大约 30-60% 的 AIGA 患者出现 CholU 并发症，也称为特发性纯汗腺衰竭衰竭或少汗性 CholU。

1/3 或更少的 CholU 患者受血清因子影响³⁵。Sabroe 等人³⁶报告了 1 例 CholU 患者（共 9 例）的 ASST 呈阳性。Fukunaga 等人⁶研究显示 8 例 CholU 患者（共 15 例）的 ASST 呈阳性⁶。

1、汗液过敏型 CholU

汗液过敏型 CholU 与汗管渗出汗液漏相关。ACh 通过 CHRM3 促进汗腺分泌部分泌汗液，汗液渗透到汗管周围的真皮层，并对汗液中特定抗原过敏，引起了肥大细胞的脱颗粒，在汗腺周围形成风团^3,6。

2、毛囊型 CholU

主要受血清因子影响。关于毛囊性风团与血清因子的关系，推测血清因子和表皮乙酰胆碱和/或特殊抗原可以激活肥大细胞，导致高密度肥大细胞部位毛囊周围出现局灶性荨麻疹^3,6。

3、伴获得性无汗症和/或少汗症的 CholU

CholU-Anhd 患者汗腺 CHRM 3 表达降低²⁸，因此神经节后交感神经释放的乙酰胆碱不能被汗腺的乙酰胆碱受体捕获，并且由于乙酰胆碱酯酶表达减少，乙酰胆碱过量，向邻近肥大细胞溢出，作用于肥大细胞（除汗腺外，肥大细胞也表达 CHRM 3），促进肥大细胞脱颗粒^7,28，引起风团。同时，乙酰胆碱过量会刺激感觉神经末梢，产生疼痛。但该假说仅适用于 AIGA 患者的少汗部位，不适用于出汗功能正常的 CholU 患者^3,28。