膜性肾病

分为 M 型磷脂酶 A2 受体（M-Type phospholipase A2 receptor，PLA2R）抗体相关性和非 PLA2R 抗体相关性。

仅有很少的家族聚集的报道⁴，未明确致病基因。

1、感染

乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒、血吸虫、人类免疫缺陷病毒、幽门螺杆菌、结核杆菌等。

2、自身免疫病

系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、桥本病、Graves 病、结节病、干燥综合征、IgG4 相关性疾病等。

3、恶性肿瘤

各种实体瘤及淋巴瘤等。

4、药物及重金属

青霉胺、金、汞，较少见还有锂、福尔马林、非甾体类消炎药及卡托普利等。

5、同种异体免疫反应

移植物抗宿主病、胎儿 MN（中性内肽酶缺陷的孕妇）。

1、初期的免疫复合物致病理论

(1) 1956 年有研究发现⁵，通过免疫荧光及电镜在 MN 中发现免疫复合物出现在 GBM 外侧、上皮细胞下。同期也有研究⁶发现，给兔静脉注射小牛血清（慢性血清病模型）得到了与人类 MN 有相似之处的免疫病理表现（但免疫复合物除在上皮细胞下沉积外，在系膜区、内皮下也有沉积）。

(2) 1959 年有研究者用近端肾小管刷状缘的成分免疫大鼠建立了与人类 MN 病理表现几乎一致的 Heymann 肾病模型，并在大鼠的血液中找到了含有肾小管成分的免疫复合物⁷。

(3) 人们几乎都相信 MN 是由循环免疫复合物沉积造成的，即使不能解释为何大多数人类 MN 没有内皮下及系膜区的免疫复合物沉积以及在 Heymann 模型的大鼠血液循环中为何是抗体过剩而不是抗原过剩（当时已认识到抗体过剩的免疫复合物体积大，不能通过 GBM）。

2、原位免疫复合物致病理论的确立

(1) 1978 年，有研究者运用抗肾小管刷状缘的 IgG 灌注分离的大鼠肾脏，重复出了 Heymann 模型的病理改变，从而提出原发性 MN 不是由循环免疫复合物沉积造成的，而是位于上皮细胞足突膜上的自身抗原与抗体结合形成的原位免疫复合物导致的^8-9。此后又有研究确定了 Heymann 模型中的这一抗原是大鼠足细胞膜及肾小管刷状缘上的一种糖蛋白-megalin^10-11。

(2) 但是人出生以后，仅近端肾小管刷状缘上有 megalin，而足细胞上没有。因此，在 MN 患者的足细胞上寻找肇事的固有抗原就成为此后的主要研究目标。

3、人类足细胞致病抗原的发现

(1) 2009 年研究¹²发现，在 70％的原发性 MN 患者血清中发现针对足细胞抗原 M 型 PLA2R（分子量约 180kDa，是足细胞上一种跨膜糖蛋白，属于甘露糖家族）的自身抗体，以 IgG4 型抗体为主，肾组织中沉积的 IgG4 与 PLA2R 共定位，从肾组织上洗脱下来的 IgG 识别 PLA2R，这一抗体与疾病活动度相关，在继发性 MN 患者中阳性率通常很低。这一理论在国际上及我国患者中都得到了类似的印证¹³并被迅速用于临床^14-17：

1) 鉴别原发性和继发性 MN，其特异性接近 100%，敏感性约为 70%；

2) 抗体滴度与肾病程度大体相关，治疗有效患者抗体滴度先下降甚至转阴，其后肾病缓解；复发时（包括肾移植后复发）常先有抗体转为阳性，而后肾病复发；多数患者符合这一规律。目前尚不清楚 PLA2R 抗体（anti-phospholipase A2 receptor antibody，PLA2Rab）如何产生以及原发性 MN 的始动因素，相应的动物模型也没有被成功建立。

(2) 最新研究显示^18-20，PLA2R 基因与参与获得性免疫的 HLA-DQAI 基因的多态性关联与原发性 MN 的发病有关。也有研究²¹发现，在 PLA2R 抗体阴性的患者中，约有 10% 的患者存在抗另一个抗原 thrombospondin type-1 domain-containing 7A（THSD7A）的抗体，还有报道²²有个别患者具有上述两种抗体。

(3) 另有研究²³发现，原发性 MN 患者血中还存在针对足细胞胞质内抗原的抗体，包括：superoxide dismutase 2（SOD2）、aldose reductase（AR）和 α-enolase，但大多被认为是在 MN 发病后足细胞损伤抗原暴露引起的抗体扩展，可能与疾病的进展有关。

4、其他发现

(1) 环境因素也可能在膜性肾病的发展中起作用。国内的一项研究发现，膜性肾病的发病率与空气污染水平呈正相关²⁴。

(2) 在研究免疫复合物形成机制的动物模型中曾发现，有些带阳电荷的抗原可以从血液循环中通过肾小球内皮细胞及 GBM “种植”到上皮细胞下²⁵，可能多数继发性 MN 的免疫复合物形成是通过这一方式的。

(3) 有研究²⁶发现，在少数儿童原发性 NIN 患者血清中发现抗阳离子小牛血清白蛋白抗体，主要是 IgG1 和 IgG4 亚型，能与沉积在肾小球毛细血管袢的小牛血清白蛋白共定位。

1、激活补体并形成膜攻击复合物 C5b-9²⁷

(1) 在人类 MN 及 Heymann 模型中的肾脏病理切片及尿中可以发现 C5b-9，且与病变活动程度及预后平行；

(2) 在补体全部缺失或先天性缺失补体 C6、C8 的大鼠中建立 Heymann 模型，因 C5b-9 不能形成，即使免疫复合物在上皮细胞下形成，也不出现蛋白尿。

2、补体的激活是促进因素和抑制因素相互抗衡的结果

(1) 目前仍不清楚人类原发性 MN 上皮细胞下的免疫复合物是如何激活补体的。比较明确的发现是，通常肾小球内 C1q 阴性、C4d 阳性²⁸，提示不通过经典途径激活，而存在甘露聚糖结合凝集素（mannan-binding lectin，MBL）或纤维胶凝蛋白途径激活；同时也有很多证据表明旁路途径激活也起着重要作用²⁷。人群中存在 MBL 基因缺陷的患者，仍然可以出现典型的原发性 MN²⁹，说明旁路途径可能更为重要，MBL 途径可能只起参与或加重的作用。

(2) 大量的研究表明，补体复合物 C5b-9 在 MN 中的致病作用，不通过其细胞溶解作用³⁰。其非溶解（sublytic）活性的致病作用主要通过激活足细胞来表现，包括：

1) 诱导足细胞产生氧自由基；

2) 刺激足细胞产生各种蛋白酶（如金属蛋白酶导致 GBM 损伤）；

3) 影响足细胞的微丝骨架结构，使裂隙膜的主要构成蛋白 nephrin 与 podocin 分离并重新分布，引发蛋白尿；

4) 上调足细胞的环氧化酶 2（COX-2），使细胞内质网受损；

5) 通过促进足细胞产生 TGF-β，增加细胞外基质，导致 GBM 增厚及肾小球硬化；

6) 促进足细胞凋亡，从 GBM 上脱落；

7) C5b-9 通过足细胞被排出到原尿中，作用于肾小管，对于肾小管间质病变的形成也起到了重要作用。

1、传统上将 MN 分为原发性 MN 和继发性 MN^36-39。

2、原发性 MN 与任何具有潜在致病性、可识别的全身性疾病、感染或药物暴露均无关，因此表现为肾脏局限性疾病³⁶。

3、继发性 MN 与全身性疾病（例如自身免疫病、感染、肿瘤形成、造血干细胞移植、结节病）以及药物或毒素相关。

4、这种分类方法与 MN 的治疗方法有关。许多原发性 MN 合并肾病综合征病例都需要进行免疫抑制治疗，而继发性 MN 的治疗则主要基于对潜在相关疾病的治疗。

基于 PLA2R 及其相应的血清抗 PLA2R 抗体的发现，以及后续在明显原发性 MN 患者中发现的其他新型靶抗原，改变了 MN 的分类模式⁴⁰。因此，2023 年梅奥诊所提出了关于膜性肾病的新分型，在传统分类的基础上根据抗原进行了进一步细化。通过这种方法可以对 MN 进行准确和特异性诊断，对患者管理和靶向治疗具有重要意义。新分型适用于儿童和成人 MN。

1、第一步：相关抗原的鉴定

在条件允许的情况下，基于多步方法并结合使用血清学、免疫荧光或免疫组织化学对肾活检组织染色和或质谱法，识别靶抗原。应努力确定每例 MN 患者的相关靶抗原（图 1 和表 1）。

(1) 与原发性 MN 相关的最常见抗原

1) M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2R）

2) 1 型血小板反应蛋白 7A 域（THSD7A）

3) 神经表皮生长因子样蛋白 1（Neural Epidermal Growth Factor-Like Protein 1，NELL1）

4) 信号素 3B（Semaphorin 3B，SEMA3B）

5) 原钙黏蛋白 7（Protocadherin 7，PCDH7）

6) 丝氨酸蛋白酶 HTRA1（Serine Protease HTRA1，HTRA1）

7) 轴突生长诱向因子 G1（Netrin G1，NTNG1）

(2) 与继发性 MN 相关的最常见抗原

1) 外泌素 1 和外泌素 2（Exostosin 1/Exostosin 2，EXT1/EXT2）

2) 神经细胞黏附分子 1（Neural Cell-Adhesion Molecule 1，NCAM1）

3) 转化生长因子 β 受体 3（Transforming Growth Factor Beta Receptor 3，TGFBR3）

4) 原钙黏蛋白 FAT1（FAT1）

5) 接触蛋白 1（Contactin 1，CNTN1）

6) 神经元衍生神经营养因子（Neuron-Derived Neuro-Trophic Factor，NDNF）

7) 前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 6 型（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 6，PCSK6）

2、第二步：识别和靶抗原相关的疾病

(1) 很多新型抗原与特定的疾病或暴露相关，可帮助寻找潜在的基础疾病或相关病症，比如 NELL1 抗原阳性与恶性肿瘤、药物和自身免疫性疾病相关；THSD7A 抗原阳性与前列腺肿瘤相关；PCSK6 与非甾体抗炎药的使用相关，详见表 1 和图 2。

(2) 靶抗原可进一步指导对相关疾病的评估，如对于 NELL1 或 THSD7A 相关性 MN 患者，应评估有无恶性肿瘤，而对于 EXT1/EXT2 或 NCAM1 相关性 MN 患者等，应评估有无自身免疫病。