下载
App
icon
专属顾问
icon
返回
顶部
logo
首页诊疗方案临床指南药品
搜索
下载 App
首页搜索结果
诊疗方案详情

肌萎缩侧索硬化

ALS

文献评审 2025-03-06·最新修订 2025-08-01
  • 董毅审核专家
    神经科 浙江大学医学院附属第二医院
  • 温冰审核专家
    神经科 山东大学齐鲁医院

2025年09月25日 更新要点

重点更新呼吸管理与药物治疗：
1、呼吸管理：
①呼吸功能评估：除病史、症状和体格检查外，还需要进行客观检查，如用力肺活量、经皮氧饱和度、咳嗽峰流速、呼气末二氧化碳、夜间 SpO2 监测和动脉血气分析。
②呼吸管理：无创通气→尽早使用双水平正压通气，最晚应在观察到呼吸功能受损体征时启动治疗；有创通气→无创通气和机械性吸-呼气仍无法维持 SpO2>90%、pCO2<50 mmHg，或无法充分管理分泌物时实施；目标潮气量→约 8 mL/kg 体重。点此查看原文
2、疾病修饰治疗：推荐药物包括利鲁唑、依达拉奉、托夫生（SOD1 突变患者的一线治疗）。点此查看原文

基础知识

定义

1、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一组临床表现多样、进行性的皮质脊髓束、脑干和脊髓前角运动神经元变性为特征的综合征1。ALS 是运动神经元病（motor neuron disease，MND）的一种常见类型，占所有 MND 病例的 90% 以上2。
2、ALS 在英国称“运动神经元病”，强调该病归属的类别，有时 ALS 和 MND 互换使用；在美国也称“Lou Gehrig 病”，著名棒球手 Lou Gehrig 曾患此病并引起公众关注；近年来国内还称其为“渐冻症”，源于中国台湾运动神经元病协会进行科普宣教所使用的俗称3。

分类

ALS 可以根据多个因素进行分类。

遗传因素分类

(1) 散发性 ALS
大多数 ALS 病例为散发性，这类病例没有明显的家族遗传史。
(2) 家族性 ALS
约 5-10% 的 ALS 病例为遗传性，称为家族性 ALS（familial ALS，fALS）。在约 50% 的 fALS 病例中，可以找到已知的致病基因。即使在散发性 ALS 患者中，也存在携带 fALS 致病基因的病例4-5。

最初发病部位分类

(1) 脊髓型（经典型）
脊髓型通常表现为一侧肢体的肌肉萎缩和无力，随着病情进展逐渐蔓延至邻近部位和其他区域。狭义定义的经典型始于上肢远端的肌肉萎缩6。
(2) 延髓型
延髓型始于延髓麻痹导致的构音障碍和/或吞咽困难，然后蔓延至颈部肌肉、肩胛带肌群和四肢肌肉。在早期阶段，症状可能局限于延髓麻痹，四肢运动功能可在一段时间内保持完好。这类病例被称为进行性延髓麻痹。罕见情况下，疾病始于呼吸肌麻痹，称为呼吸肌型6。

临床特征分类

ALS 的特征是上运动神经元和下运动神经元的进行性退变，但在临床上可能以上运动神经元或下运动神经元症候群其一为主要表现6。除了 ALS，运动神经元病中相关亚型[进行性肌萎缩（progressive muscular atrophy，PMA）、原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis，PLS）、进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy，PBP）、连枷臂综合征（flail arm syndrome，FAS）、连枷腿综合征（flail leg syndrome，FLS）]既是 MND 的子类，也与 ALS 存在谱系连续性（表 1）。依据临床特征 ALS 有多种分类，常用分类可参考图 1、图 2。
表 1 ALS 与其他亚型关系
疾病类型与 MND 的关系与 ALS 的关系临床特征
ALSMND 的核心亚型-UMN+LMN 受累，快速进展，生存期 3–5 年
PMA7-9MND 亚型（LMN 为主）可能进展为 LMN 起病型 ALS仅 LMN 受累，生存期较长
PLSMND 亚型（UMN 为主）4 年内出现 LMN 体征→UMN 起病型 ALS10单纯 UMN 受累，缓慢进展11。
PBPMND 亚型（延髓首发）多数进展为延髓起病型 ALS12延髓症状首发，预后差
FAS/FLSMND 罕见表型ALS 的变异型（区域性 LMN 受累）肢体局限性症状，进展慢，生存期较长13-14
全屏查看表格
注：ALS：肌萎缩侧索硬化；MND：运动神经元病；PMA：进行性肌萎缩；PLS：原发性侧索硬化；PBP：进行性延髓麻痹；FAS：连枷臂综合征；FLS：连枷腿综合征；LMN：下运动神经元：UMN：上运动神经元
图 1 ALS 临床分类15
图片预览
注：ALS：肌萎缩侧索硬化；*原发性侧索硬化（PLS）与 ALS、PMA、PBP 有明显不同，有可能为相对独立的疾病实体，少数 PLS 可表现为球部起病，长时间表现为痉挛性构音障碍。临床以上运动神经元起病的患者，早期可类似 PLS，但通常在发病后 4 年内会出现下运动神经元受累的表现15。
图 2 ALS 临床分类16
图片预览
注：以上 8 种表型建立在诊断时临床表现的基础之上，但在随访中要收集患者所有可用的资料，不断修订。

病因及发病机制

大多数 ALS 患者的病因仍不明确17。国内外学者普遍认为，ALS 的发病是基因与环境共同作用的结果。

家族性 ALS

约 5%~10% 的 ALS 为家族性（familial ALS，fALS）1。
1、15%~20% 的 fALS 为铜-锌超氧化物歧化酶-1（SOD-1）基因突变，累及该基因 5 个外显子，有 100 多种突变类型。突变并非是使蛋白功能丧失，而是获得毒性作用。
2、除 SOD-1 基因突变外，现已发现多个基因突变导致的 fALS，包括参与 RNA 处理的肉瘤融合/脂肪肉瘤翻译（FUS/TLS）基因、DNA/RNA 螺旋酶主要成分神经肌肉（SETX）（基因、Rab5 的鸟嘌呤核苷酸交换因子（Alsin）、动力蛋白激活蛋白（DCTN-1）、血管生成素（ANG）、突触囊泡转运蛋白 B（VAPB）。
3、在 ALS 伴额颞叶痴呆的患者中，发现 ALS 特征性的胞浆包涵体中主要的泛素化蛋白是反式激活反应区 DNA 结合蛋白-43（TARDBP 或 TDP-43），该基因在信使 RNA 的切割修饰处理环节中有重要作用。
4、FUS/TLS 和 TARDBP 基因突变占 fALS 的 20%~30%。
5、研究发现 40% 的 fALS 和 8% 的散发患者存在 C9ORF72 的非编码区的 5 核苷酸重复片段的异常扩增。
6、极少数病例为线粒体 DNA 突变，涉及 COX 和 IARS。
7、我国家族性 ALS 的致病基因谱与欧美不同，其中 FUS、TARDBP 基因是我国常见的突变基因，国内 C9ORF72 突变较低18。在日本，SOD1 基因突变占 FALS 病例的 32-36%，其次是 FUS 基因占 8-11%，TARDBP 基因占 2-3%。C9ORF72 是欧美最常见的致病基因，但在包括日本在内的亚洲人群中极为罕见6。
8、ALS 致病或易感基因可参考下表。
表 2 ALS 致病或易感基因1
ALS 类型基因染色体遗传方式临床特征
ALS1SOD-121q22AD典型 ALS
ALS2ALS22q33AR少年起病，缓慢进展，突出累及锥体束
ALS3?18q31AD典型 ALS
ALS4SETX9q34AD成年起病，缓慢进展
ALS5?15q15-31AR少年起病，缓慢进展
ALS6FUS/TLS16q12AD典型 ALS 伴额颞叶痴呆
ALS7?20p13AD典型 ALS，晚发
ALS8VAPB20q13AD典型 ALS，临床变异大
ALS/FTDDCTN12p13AD/散发成年起病，缓慢进展，早期声带受累
ALSANG14q11AD/散发
ALS-FTDTARDBP1p36ADALS，额颞叶痴呆；可为散发性
ALS-FTDC9ORF729q21-22ADALS，额颞叶痴呆
ALS-FTD?9p21ADALS，额颞叶痴呆
ALS-X?XcenXR典型 ALS
ALS-MCOX-1mtDNA母系单个病例，突出锥体束受累
ALS-MIARS-2mtDNA母系单个病例，突出下运动单位受累
全屏查看表格
注：AD：常染色体显性遗传；AR：常染色体隐性遗传；XR：性染色体隐性遗传；mtDNA：线粒体 DNA；COX：环氧化酶；IARS：线粒体异亮氨酸合成酶

散发性 ALS

目前大量的基础、动物模型研究证明，ALS 存在多种病变损害机制（图 3），包括1：
1、蛋白异常折叠和聚集，在 SOD-1 突出患者神经元及 SOD 转基因大鼠中，均有神经丝异常磷酸化和聚集，TARDBP 和 FUS 突变亦为导致蛋白聚集。蛋白的异常聚集可以引发伴侣蛋白活性下降、泛素-蛋白酶体通路损坏等机制。发现 ALS 与额颞叶痴呆类似，有泛素化蛋白的聚集，故有人称之为“泛素蛋白病”。蛋白的异常聚集导致轴索运输障碍，生理性神经传导和神经营养功能损坏。
2、神经丝重链的基因突变及外周蛋白突变均可引起 ALS。
3、钙离子过度内流及胶质细胞兴奋性氨基酸转运体异常导致神经元兴奋性氨基酸受体激活、产生毒性。
4、多种不明机制引发氧化应激，特别是在 SOD-1 基因突变患者中突出，同时存在抗氧化损害机制的缺损。
5、线粒体功能异常，导致能量代谢、蛋白转运和钙离子缓冲机制损坏，触发凋亡；少数患者由线粒体 DNA 突变所致。
6、神经元的死亡并非仅仅是神经元本身的病理过程，还有炎症机制参与，其中树突细胞、星型胶质细胞和小胶质细胞的激活重要。
7、研究还发现部分散发性 ALS 患者也存在 FUS/TLS 和 TARDBP 基因的突变。
8、外源性因素，如吸烟、毒物（重金属、杀虫剂）、药物、病毒感染等，但大量流行病学研究未能证实，现多不认为是重要病因。
图 3 ALS 发病机制19
图片预览
注：ALS：肌萎缩侧索硬化；VGCC：电压门控钙通道

流行病学

1、我国 ALS 的年发病率为（0.4～2.6）／10 万人20，病程呈进行性，患者预后较差，中位生存期为 3～5 年。我国 ALS 发病年龄高峰在 50 岁左右，并且发病年龄有年轻化趋势，少数患者可 20 岁左右即发病21。我国人口基数庞大，尽管 ALS 的发病率低，但患者总数不容忽视，且 ALS 是致死性疾病，患者相对年轻，生存期短，生存期内生活质量下降明显，因此给患者、家庭以及社会带来了巨大的医疗、经济负担22。
2、在日本 ALS 的发病率约为 2.2/10 万人/年，患病率为 9.9/10 万人/年23。发病率随年龄增长而升高，在 70 多岁时达到峰值，到 80 多岁时开始下降。男性发病风险是女性的 1.3 至 1.5 倍。
3、欧洲及美国年发病率是 2/10 万～3/10 万，患病率为（3~5）/10 万。发病的高峰年龄为 50～75 岁，不随着年龄增加而增高。约 10％ALS 患者为家族性，余 90％为散发性。ALS 中男女患病率比例为（1.2～1.5）：1。家族性 ALS 的平均发病年龄较散发性 ALS 发病年龄早。

病理

1、运动皮质的锥体细胞、脊髓和脑干运动神经元出现变性和脱失，细胞内或轴索近端出现含泛素或 TDP-43 的胞浆包涵体（球样小体）、磷酸化神经丝聚集、Bonina 小体（胞浆内小的嗜伊红的透明小体）、轴索变性和苍白。运动皮质及脊髓前角有星型胶质细胞和小胶质细胞增生、激活1。
2、在有额颞叶痴呆表现患者中，额叶颞叶皮质神经元中出现含泛素的包涵体及 tau 阳性的不溶性微丝聚集，类同于额颞叶痴呆的病理表现。控制眼球运动和排尿括约肌的运动神经元基本不受累1。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①病史：早期临床表现通常不对称，多从某一部位开始，逐步扩展至其他区域。需详细询问症状进展过程及吞咽、呼吸、认知等功能变化。②症状：经典型 ALS →以进行性肌肉无力、萎缩、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要表现，无明显感觉障碍，意识清醒；其它各型→进行性肌萎缩（PMA）、进行性延髓麻痹（PBP）、原发性侧索硬化（PLS）、连枷臂综合征（FAS）等表现见正文。③体格检查：同时
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2025-03-06

1. 吕传真, 周良辅. 实用神经病学[M]. 4版. 上海: 上海科学技术出版社, 2014.
2. Brown RH, Al-Chalabi A. Amyotrophic Lateral Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):162-172.
3. 李晓光,崔丽英.肌萎缩侧索硬化手册[M].北京:中国协和医科大学出版社,2013:294.
展开

感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、刘珍 （牡丹江市第二人民医院）

    相关指南