乳腺原位癌

1、遗传因素：包括家族史、基因突变。

(1) 家族史：乳腺癌是女性最常见的遗传性肿瘤，家族史是重要的危险因素。根据相关文献，具有乳腺癌一级家族史（母亲、女儿、姊妹）的女性乳腺癌患病率明显高于一般人群。乳腺癌确诊女性中，13%～19% 的患者有一级乳腺癌家族史；随着乳腺癌亲属数目的增加，患乳腺癌的风险也逐渐增加⁹。

(2) 基因突变：5%～10% 的乳腺癌发生是由于遗传基因突变，其中乳腺癌易感基因 1 和 2（breast cancer susceptibility gene 1/2，BRCA1/2）突变占 20%～25%¹⁰。中国人群＜79 岁，乳腺癌患病率在 BRCA1 突变携带者为 37.9%、在 BRCA2 突变携带者为 36.5%¹¹。除 BRCA1/2 基因外，细胞周期检测点激酶 2（cell cycle checkpoint ki-nase2，CHEK2）、P53、磷酸酶及张力蛋白同源物（phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）、共济失调毛细血管扩张基因（ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM）等基因突变也会增加乳腺癌患病率¹⁰。

2、不可改变的非遗传因素：包括性别与年龄、乳腺良性疾病史、致密型乳腺。

(1) 性别与年龄：我国乳腺癌在 1998—2002 年为典型的双峰形式，双峰年龄分别为 50～55 岁、65～70 岁；但在 2003—2007 年发病双峰已逐渐趋于平坦，可能与乳腺癌筛查的推广与诊疗技术的提升有关。相关数据显示我国乳腺癌患病率在 20 岁后开始增加，55～60 岁为发病高峰；病死率随着年龄逐渐增长，在 55～65 岁较为稳定，随后急剧增长，在 85 岁后达到峰值^12-14。

(2) 乳腺良性疾病：分为非增生性疾病、非典型增生性疾病、无异型增生性疾病。患有乳腺良性疾病的患者乳腺癌发生率较普通人更高，尤其是非典型增生性疾病患者，约为普通人群的 4～5 倍，无异型增生性患者约为普通人群的 2 倍¹⁵。

(3) 致密型乳腺：乳腺密度是指在钼靶摄片中乳腺的腺体组织占乳腺总体积的比例。密度高表明乳腺实质所占比例大。正常女性乳腺根据密度可分为 4 型，脂肪型（纤维腺体组织≤全乳 25%）、少量纤维腺体型（纤维腺体组织占全乳 26%～50%）、多量纤维腺体型（纤维腺体组织占全乳 51%～75%）、致密型（纤维腺体组织＞全乳 75%）¹⁶。乳腺密度是乳腺癌的危险因素，这种关联在绝经后女性和高体质量指数（body mass index，BMI）女性更明显¹⁷。

1、生育：生育相关的风险因素包括月经初潮年龄、绝经年龄、初产年龄、产次、母乳喂养时间、激素治疗情况。

(1) 初潮早、绝经晚的女性雌激素暴露时间长，乳腺癌风险增加。一项纳入 51 项研究的数据分析显示，无生育史女性乳腺癌风险是有生育史女性的 1.32 倍¹⁸。一项纳入 131 万人的 Meta 分析发现，随着妊娠年龄的增加，乳腺癌风险随之增加¹⁹。

(2) 母乳喂养也能降低乳腺癌患病率，一项涉及 30 个国家的研究数据显示：母乳喂养 12 个月，乳腺癌相对风险下降 4.3%²⁰。

(3) 避孕药的使用会增加乳腺癌风险。

2、激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）：HRT 是指对绝经后的女性补充雌激素和孕激素以缓解其绝经期症状。2019 年发表在柳叶刀杂志的 Meta 分析结果显示：更年期 HRT 增加乳腺癌的风险与用药方案和时间有关，使用 1～4 年明确可增加乳腺癌风险，使用 5～14 年风险成倍增加，雌激素、孕激素联合应用比单用雌激素患癌风险更高，即使停用 HRT，这样的影响也会持续 10 年以上，且与停药前使用时间相关；但使用时间＜1 年增加的风险有限²¹。

3、糖尿病：糖尿病患者乳腺癌患病率明显高于非糖尿病患者。有研究显示，早期糖尿病患者乳腺癌风险的增加是由于血液中胰岛素浓度的增高，并非血糖升高造成；且在糖尿病发病早期，乳腺癌风险就随着病情进展逐渐增高，在糖尿病治疗开始前达到最高²²。对于绝经后女性，随着胰岛素抵抗的增强，不仅会增加乳腺癌的患病风险，还会增加乳腺癌的病死率²³。

1、肥胖：肥胖可增加乳腺癌的患病率。目前一般用 BMI 评估肥胖相关的乳腺癌风险，BMI 越高，患癌风险越高。一项针对中国人的研究显示：BMI＞28 kg/m²（皮下脂肪增多为主）的女性更容易患激素受体阳性的乳腺癌，而腰臀比（waist to hip ratio，WHR）＞0.85（内脏脂肪增加为主）的女性更容易患激素受体阴性的乳腺癌²⁴。

2、长期吸烟喝酒：2017 年一项涉及欧盟 28 个国家的人群流行病学调查显示，相较于不吸烟和无二手烟暴露的人群，本人吸烟和暴露于二手烟环境人群的 10 年患乳腺癌风险，分别增加 10% 及 7%²⁵。相对于不饮酒人群，饮酒人群患 ER+/孕激素受体阳性（progesterone receptor+，PR+）乳腺癌风险增加 40.0%、患 ER+/PR-乳腺癌风险增加 39.0%、患 ER-/PR-乳腺癌风险增加 21.0%；在饮酒量相关性上，增加 10 g/d 酒精摄入，患乳腺癌的总体风险增加 10.5%²⁶。

3、射线暴露：射线暴露也可增加乳腺癌的发病概率，暴露年龄越小、暴露累积时间越长、累积剂量越多，患乳腺癌风险越高；放射治疗（简称放疗）也会增加乳腺癌的患病率，高剂量的放疗所引发的乳腺癌具有发病年龄小、潜伏期长、辐射剂量-反应关系明显的特点；同时，有乳腺癌家族史的对辐射作用更敏感²⁷。