热射病

热损伤因素作用于机体，可引起一系列病理生理变化，统称为热相关疾病（heat-related illness，HRS），按照病情由轻到重，热相关疾病可包括热疹、热水肿、热痉挛、热晕厥、热衰竭和热射病。

1、经典型热射病

经典型热射病（classic heat stroke，CHS）又称非劳力型热射病，是被动暴露于热环境导致的机体产热与散热失衡，通常不伴随剧烈的体力活动，主要由高温和（或）高湿环境因素引起。多见于体温调节能力不足者（如年老体弱者、儿童）、伴有基础疾病者（如精神障碍、脑出血后遗症等）及长时间处于炎热且通风不良环境者（如环卫工人、交警、封闭车厢中的儿童）等。CHS 通常逐渐起病，前驱症状不易被发现，1~2 d 后症状加重，大多数 CHS 患者的体温升高可达 40~42℃，也有少部分患者体温升高不明显，部分患者可伴有大小便失禁、心衰、肾衰等表现。

2、劳力型热射病（exertional heat stroke，EHS）¹：主要特征是神经精神功能障碍和核心体温过高（通常>40.5℃），多由于身体散热减少所导致。常见于高温高湿环境下进行高强度训练或从事重体力劳动的健康年轻人（如部队官兵、运动员、消防队员、建筑工人等），可出现极度疲劳、持续头痛、运动不协调、行为不当、判断力受损、恶心、呕吐等不适症状，可伴有大量出汗甚至无汗，体温迅速升高达 40℃ 以上，严重者可发生谵妄、癫痫发作、晕厥或昏迷等严重中枢神经功能障碍的首发症状。EHS 病情进展快，更早出现器官功能障碍。需要注意的是，尽管 EHS 在高温高湿环境中更容易发生，但也有在低温环境下发生的案例。

经典型热射病的易感因素主要分为两大类：

1、个体因素：

(1) 基础疾病：患有甲状腺功能亢进症、精神分裂症、帕金森病、少汗症、严重皮肤疾病等；

(2) 年龄：如老年人、婴幼儿；

(3) 防暑意识不足：如因节俭选择不开空调、泡温泉或蒸桑拿时间过久等；

(4) 脱水：老年人体内水分含量低，易脱水；

(5) 超重或低体重：身体质量指数（body mass index，BMI）>25 或<18.5；

(6) 户外劳作：如外出干农活等；

(7) 药物影响：服用某些影响体温调节的药物，如抗胆碱类药物、抗组胺类药物、抗精神病类药物、β 受体阻滞剂、利尿剂；

(8) 特殊人群：如孕产妇、卧床需要他人照顾的人群。

2、环境因素：

(1) 居住环境：高温（湿）、通风不足或条件差；

(2) 强烈的太阳辐射：连续数日高温天气、突然升温≥5~10℃ 等。

劳力型热射病的易感因素³主要分为三大类：

1、个体因素：

(1) 潜在疾病：体能训练前存在急性疾病的症状和体征，如感冒发热、腹泻等；

(2) 体能与训练强度不匹配：难以完成训练任务；

(3) 睡眠不足：体能训练前睡眠时间不足，睡眠质量差；

(4) 脱水：训练中补水不足；

(5) 超重或肥胖；

(6) 缺乏热习服：未在相同的热环境下进行适应训练（热习服指对于热环境不适应的人在反复热刺激作用下逐渐适应热环境下的一定强度的运动直到高强度的运动）。

2、环境因素：

(1) 热负荷过重：热指数（热指数指高温时，当相对湿度增加后，人体真正感受到的温度会超过实际温度，也就是体感温度）。热指数大于 33 容易发生中暑，可能发生热射病；热指数大于 40 容易发生热射病；热指数大于 51 十分容易发生热射病；

(2) 强烈的太阳辐射：太阳直接辐射（相关数据取自当地气象局）。

3、组织因素：

(1) 与体能不相适应的体力作业或工作：安排的体能任务过重；

(2) 休息周期不足：作业或工作中途休息时间不足；

(3) 水分补充不足：作业或工作中饮水过少；

(4) 作业或工作时间选择不当：不应选择每天较热的时间段作业，如 12：00~14：00；

(5) 出现轻症中暑症状未引起重视：仍继续作业。

炎症反应是热射病诱发多器官功能障碍综合征（MODS）发展的关键因素。高温会引发免疫系统的紊乱，进而导致全身性炎症反应失控，并引发全身性凝血、出血和坏死。多种炎症相关调节因子，如 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NLRP3）、Toll 样受体 4（TLR4）、高迁移率族蛋白 1（HMGB1）、Janus 激酶 2（JAK2）/信号转导和转录激活因子 3（STAT3）以及微小 RNA（miRNAs）均参与了热射病相关的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）¹⁶。

氧化应激是由氧化与抗氧化之间的失衡引起的，其特征是活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的异常生成。

1、ROS 的过量产生是热射病诱导的细胞凋亡和炎症的重要推动因素。

(1) ROS 清除剂 N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）预处理在体内和体外均显著抑制了热射病诱导的受体相互作用蛋白激酶 1（RIPK1）/RIPK3 依赖性坏死性凋亡和肠道损伤¹⁷。

(2) ROS 的过量产生促进了 p53 从细胞质向线粒体的转移，导致线粒体膜电位（MMP/ΔΨm）升高、细胞色素 c 释放增加、caspase-9 和 caspase-3 的激活，最终引发细胞凋亡¹⁸。

(3) ROS 作为热射病诱导炎症的强效增强剂，能够刺激 NF-κB 炎症通路并上调促炎细胞因子（如 IL-1、IL-6 和 IL-8）的表达¹⁹。

(4) ROS 会升高 NLRP3 水平，并促进 NLRP3 炎症小体的生成²⁰。

2、核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）是调节细胞内氧化还原稳态的重要转录因子。血红素加氧酶 1（HO-1，Nrf2 的下游调节因子）是一种关键的抗氧化酶，能够催化血红素的分解代谢以抵抗氧自由基的损伤。许多研究表明，Nrf2/HO-1 信号轴在热射病（HS）诱导的多器官氧化损伤（包括肺、肝、脑和肠道）中起关键作用。Nrf2/HO-1 信号轴作为调节氧化应激的关键信号，已在热射病多器官功能障碍中展现出治疗潜力，使其成为未来临床治疗策略中具有潜在优势的靶点。

1、除了由热损伤直接引起的细胞坏死外，热射病中还存在许多其他细胞死亡的机制或表现形式。常见的程序性细胞死亡包括铁死亡（ferroptosis）、凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、自噬（autophagy）和细胞焦亡（pyroptosis）。

2、这些细胞死亡形式由多种信号通路/分子介导。有研究发现，Z-DNA 结合蛋白 1（Z-DNA binding protein-1，ZBP1）通过受体相互作用蛋白激酶 1（receptor interacting protein kinase 3，RIPK3）依赖的细胞死亡途径促进热射病的病理特征。热应激通过热休克因子 1（heat shock transcription factor 1，HSF1）增加 ZBP1 的表达，ZBP1 的 RHIM 结构域介导了其与 RIPK3 的相互作用和细胞死亡，加强了热射病引起的循环衰竭、器官损伤和死亡率²¹。

热射病可引发严重的凝血功能障碍，甚至发展为弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。凝血功能异常的机制可能在于纤溶亢进。

1、一项针对 18 名严重热射病患者的研究表明，全血组织因子、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）和可溶性血栓调节蛋白（TM）水平显著升高，而主要生理性抗凝物质（包括血小板、抗凝血酶、蛋白 C 和蛋白 S）的水平显著降低²²。

2、多项热射病动物模型研究提示热射病引起的凝血功能障碍具有潜在的阶段性变化，凝血标志物或可作为监测热射病严重程度和治疗过程的指标。

1、在热射病患者中，热量产生与散热之间的平衡被打破，导致体内热量过度蓄积，并通过增加皮肤血流量以辅助散热，从而引发血液重新分配。这一过程显著减少了肠道血流量，并增加了肠上皮紧密连接的通透性²³。因此，肠道内的有毒微生物通过胃黏膜移位并侵入血液循环，触发一系列有害反应，包括炎症反应、弥散性血管内凝血（DIC）和多器官功能障碍综合征（MODS）。

2、肠上皮紧密连接的破坏可归因于以下原因：

(1) 肠上皮细胞的直接死亡²⁴。

(2) 肠道内氧化应激增强和炎症因子水平升高²⁵。

(3) 热休克蛋白（HSPs）和热休克因子（HSF）持续表达的破坏²³。