青春期延迟

体质性生长延迟和青春期延迟（constitutional delay of growth and puberty，CDGP）是男性（63%）和女性（30%）青春期延迟最常见的原因⁵。其属于排除性诊断，即青春期过度延迟。患者就诊时身材矮小、骨龄落后（女性小于 11 岁，男性小于 13 岁）和青春期延迟。CDGP 患者中有一半存在青春期延迟的家族史⁶。由于身材矮小和青春期延迟引起的负面心理社会影响，男性比女性更常就诊⁷。患者会自发进入青春期，性成熟和生长潜力不受影响，成年后身高符合遗传潜力⁸。

全身性疾病可导致功能性 低促性腺激素性性腺功能减退症（hypogonadotropic hypogonadism，HH） 或下丘脑功能障碍，即 HPG 轴的发育潜力正常，但因炎症、营养不良和慢性疼痛而受损。部分患者可出现生长发育不良以及青春期延迟。甲减、糖尿病、生长激素缺乏症、囊性纤维化、炎症性肠病、乳糜泻、幼年型类风湿性关节炎、血色病、镰状细胞病和针对慢性疾病的全身治疗（长期糖皮质激素）均与青春期延迟相关。同样，剧烈运动和营养不足都可引起闭经和 HH。

二噁英及类似化合物、铅和多溴联苯等物质可能会延迟女孩的青春期⁹。

又称原发性性腺功能衰竭，属于病理状态。高促性腺激素性性腺功能减退症的特征是下丘脑-垂体适当激活，LH 和 FSH 水平升高，表明 HPG 轴适当成熟，但性腺不能产生性激素，无法提供负反馈。一项研究表明，该病在男孩中不常见（7%），但 26%因青春期延迟而就诊的女孩存在原发性卵巢功能衰竭⁵。染色体异常、其他先天性疾病和获得性损伤均可导致性腺功能衰竭。

1、女性

（1）Turner 综合征

虽然原发性卵巢功能衰竭有许多潜在原因，但 Turner 综合征最为常见⁵。该病的发生率为 1/2500 例女性，可在婴儿期和儿童期诊断。这是原发性染色体病，由 X 染色体缺失（即 45，X 或 45，X/46，XX）引起。

（2）自身免疫性卵巢功能衰竭

有少数患者存在自身免疫性卵巢功能衰竭，这在Ⅰ型和Ⅱ型自身免疫性多腺体综合征中均有报道。女性患有其他自身免疫性疾病（如艾迪生病、1 型糖尿病和甲状旁腺功能减退症）时应怀疑该病⁸。半乳糖血症女性中有一半会发生卵巢功能衰竭，原因可能是半乳糖代谢物的毒性，会导致初级卵泡闭锁^8,10。

2、男性

（1）继发于染色体异常

睾丸衰竭很罕见，多继发于染色体异常，如 Klinefelter 综合征（47，XXY）或多 X 染色体综合征（48，XXXY；48，XXYY；49，XXXYY）。Klinefelter 综合征的发病率为 1/1000-1/500 例男性，很少表现为青春期延迟，多表现为第二性征发育不全。完全性雄激素不敏感综合征（complete androgen insensitivity syndrome，CAIS）也可引起青春期延迟。

（2）产前或获得性睾丸损伤

产前或获得性睾丸损伤也可能导致睾丸衰竭。不到 5%的隐睾病例存在睾丸退化综合征（睾丸消失），可能是产前或围产期血栓形成或扭转的结果¹¹。任何年龄的双侧睾丸扭转、继发于镰状细胞病或创伤的实质受损或尝试手术矫正隐睾都有可能引起睾丸衰竭。

（3）与睾丸衰竭有关的遗传疾病

与睾丸衰竭有关的遗传疾病包括强直性肌营养不良、Noonan 综合征和睾丸上的 LH 受体改变（LHβ 受体突变）。这些疾病都与继发于性腺功能衰竭的青春期延迟有关。

3、同时影响女性和男性的疾病

（1）放化疗相关性性腺衰竭

男性和女性都有可能因为放疗和化疗史而发生性腺功能衰竭。接受过盆腔照射的女性有一半会发生原发性卵巢功能衰竭，风险高低取决于照射剂量和患病年龄⁸。一项针对男性儿童期癌症幸存者的研究发现，25%的患者存在性腺衰竭¹²。细胞毒性化疗药物可引起性腺衰竭，如环磷酰胺、白消安、丙卡巴肼和依托泊苷，而且成熟卵巢中正在增殖的细胞特别容易受到破坏⁸。

（2）感染相关性性腺衰竭

感染史也与卵巢和睾丸衰竭相关，包括腮腺炎、志贺氏菌、疟疾、水痘和柯萨奇病毒。

HH 是指促性腺激素产生不足或无法产生，或 HPG 轴的下丘脑部分未能激活。HH 病因包括 HPG 轴中的下丘脑/垂体成熟延迟或未能成熟。

1、孤立性促性腺激素释放激素缺乏症（isolated gonadotropin releasing hormone deficiency，IGD）包括多种疾病。男性和女性 IGD 患者的嗅觉可能正常，也可能不同程度受损，包括嗅觉减退和嗅觉缺失。IGD 伴嗅觉减退或嗅觉缺失的患者存在 Kallmann 综合征（Kallmann’s syndrome，KS），而嗅觉功能正常的患者存在嗅觉正常的 IGD（normosmic IGD，nIGD）¹³。KS 更常见于男性，发病率为 1/8000⁶。大多数病例为散发，由 KAL 1 基因的遗传缺陷导致，该基因编码参与胎儿促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）神经元迁移的蛋白 anosmin-1⁷。KS 也可能与肾脏异常和面部中线缺陷相关。其他遗传缺陷也可引起 KS，且可能导致骨骼异常。nIGD 可为散发性（66%）或家族性（33%），由下丘脑-垂体的先天性功能障碍引起^6,8。目前发现了 20 余种可导致 nIGD 的遗传缺陷，但预计未来还会发现更多致病突变¹⁴。

2、Prader Willi 综合征、Noonan 综合征、CHARGE 综合征、Laurence Moon Bardet Biedel 综合征等遗传综合征有可能导致 HH。瘦素缺乏或抵抗综合征也可引起 HH。

3、中枢神经系统病变和肿瘤也有可能引起 HH。在年龄达到青春期的患者中，青春期延迟可能是由颅咽管瘤或下丘脑-垂体区域的其他占位病变引起^8,15。垂体发育不全与视-隔发育不良谱系疾病相关，也可能通过 HH 导致青春期延迟。