含鹅膏毒肽蘑菇中毒

蘑菇中毒是影响公众健康最突出的公共卫生问题之一¹。在中国，含鹅膏毒肽蘑菇中毒死亡人数超过蘑菇中毒总死亡人数的90%^2-3。含鹅膏毒肽蘑菇中毒是指因食用含有鹅膏毒肽的蘑菇所引起的以急性肝损伤为主要特征的一种疾病⁴。该疾病进展快、病情复杂、病死率高。

1、含鹅膏毒肽蘑菇

（1）中国已发现含鹅膏毒肽的蘑菇有数十种，主要有鹅膏菌属（Amanita）的致命鹅膏（A.exitialis）、灰花纹鹅膏（A.fuliginea）、淡红鹅膏（A.pallidorosea）、假淡红鹅膏（A.subpallidorosea）、裂皮鹅膏（A.rimosa）、黄盖鹅膏（A.subjunquillea）、鳞柄白鹅膏（A.virosa）等，盔孢菌属（Galerina）的纹缘盔孢菌（Galerinamarginata）、条盖盔孢菌（G.sulciceps）、毒盔孢菌（G.venenata）、单色盔孢菌（G.unicolor）和丛生盔孢菌（G.fasciculata）等和环柄菇属（Lepiota）的褐鳞环柄菇（Lepiotahelveola）、肉褐鳞环柄菇（L.brunneoincarnata）、近肉红环柄菇（L.subincarnata）、毒环柄菇（L.venenata）和亚毒环柄菇（L.subvenenata）等。此外，丝盖伞属、离褶伞属、杯伞属和小菇属的部分种中也含有鹅膏毒肽^3,5-12。

（2）含鹅膏毒肽蘑菇主要来自鹅膏菌属、盔孢菌属、环柄菇属，其中致命鹅膏、灰花纹鹅膏、黄盖鹅膏、裂皮鹅膏、淡红鹅膏、假淡红鹅膏、鳞柄白鹅膏、纹缘盔孢菌、条盖盔孢菌、肉褐鳞环柄菇、亚毒环柄菇和毒环柄菇是中国有病例报道的含鹅膏毒肽蘑菇中毒的物种。

2、鹅膏肽类毒素

（1）鹅膏肽类毒素是由7-8个氨基酸组成的环肽化合物。根据其结构类型分为鹅膏毒肽（amatoxin）、鬼笔毒肽（phallotixin）和毒伞肽（virotixin）三类。毒伞肽无对人体有害的证据，鬼笔毒肽为速发毒性，而鹅膏毒肽为迟发毒性¹³。

（2）鹅膏毒肽为双环八肽结构，相对分子质量973000~990000。根据侧链取代基团的不同分为α-鹅膏毒肽（α-amanitin）、β-鹅膏毒肽（β-amanitin）、γ-鹅膏毒肽（γ-amanitin）、ε-鹅膏毒肽（ε-amanitin）、鹅膏酸（amanin）、鹅膏酰胺（amaninamide）、鹅膏蕈（amanullin）、鹅膏蕈酸（amanullinic acid）和普罗马琳（proamanullin）等^14-16，研究较为集中的为α-鹅膏毒肽、β-鹅膏毒肽和γ-鹅膏毒肽。鹅膏毒肽化学性质稳定，易溶于水、甲醇、乙醇、液氨、吡啶等，耐高温、低温、日晒，进食后不被胃酸和酶降解，含鹅膏毒肽的蘑菇经冷冻、干制、以及煎炒煮炖等加工都不能消除其毒性。

3、毒代动力学

鹅膏毒肽可经人胃肠道吸收进入血液¹⁶，未被吸收的鹅膏毒肽通过粪便排泄¹⁷。鹅膏毒肽分布容积低（0.3L/kg），蛋白结合率极低¹⁸，在体内不发生代谢转化。血中鹅膏毒肽主要通过肾脏以原形排出。比格犬喂饲鹅膏毒肽的胃肠道吸收率为29.4%-41.54%，粪便排泄量为58.46%-70.6%。经口摄入鹅膏毒肽血液中的达峰时间Tmax在1.25-2.08h之间，消除半衰期T1/2为0.54-1.94h，血浆清除率在0.12-0.54 L·h-1·kg-1之间^19-20，比格犬血液中鹅膏毒肽的80%以上经肾脏排泄，经胆汁排泄少于20%。胆汁在鹅膏毒肽的肠道吸收中起到促进作用²¹，鹅膏毒肽不能通过胎盘屏障¹³。研究显示，食入含鹅膏毒肽蘑菇48h后，中毒患者血液中无法检测到鹅膏毒肽²²；食入含鹅膏毒肽蘑菇72h，仅少部分中毒患者尿液中可检测到鹅膏肽类毒素¹⁶。血液中的鹅膏毒肽通过肝窦细胞膜上有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP）1B3²³及肝细胞膜上48000和53000的两个载体蛋白系统介导进入肝细胞内²⁴。

1、鹅膏毒肽进入细胞后，非共价结合并抑制核内RNA聚合酶Ⅱ的活性，促使信使RNA（messenger RNA，mRNA）水平下降并阻断蛋白质的合成，造成细胞坏死²⁵。但近年有研究发现，即使利用α-鹅膏毒肽结构抑制剂避免RNA聚合酶Ⅱ失活，也不能缓解存活动物的晚期死亡情况，提示α-鹅膏毒肽对RNA聚合酶Ⅱ的占位性抑制并不是其所致肝损伤的唯一路径²⁶。

2、另有研究表明，凋亡在α-鹅膏毒肽所致肝损伤中也起重要作用，具体表现在染毒细胞/动物p53的降解受到抑制，p53向线粒体的转移促进细胞色素C的释放，从而引发抗凋亡因子Bcl-2水平降低、促凋亡因子BAX水平升高，以及Caspase家族相关因子的改变²⁷。除p53依赖性凋亡外，肿瘤坏死因子α和脂质过氧化也可能参与了α-鹅膏毒肽介导的凋亡²⁸。其中由于α-鹅膏毒肽自身可在体内形成自由基，所以其进入机体后引起的氧化[超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性升高]/抗氧化系统[过氧化氢酶（catalase，CAT）活性降低]的失衡也是它引起肝细胞早期损伤的重要靶点^29-30。

鹅膏毒肽的主要靶器官是肝脏，主要病理组织学特征是弥漫性肝细胞坏死、肝脏正常细胞结构消失、肝小叶范围不清、门静脉扩张，可见大量红细胞和炎性细胞浸润。通常于进食含鹅膏毒肽蘑菇后2-3d出现急性中毒性肝炎，严重者出现急性肝衰竭。肝功能衰竭后，由于清除活化凝血因子能力降低、受损肝细胞释放促凝物质和合成凝血抑制物质的减少，可导致弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），进一步发展为多器官功能不全综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。凝血因子和血小板的进一步消耗和衰竭可导致严重出血。鹅膏毒肽蘑菇中毒患者可发生急性肾脏损伤，严重时可出现急性肾功能衰竭。神经系统的表现主要是由于肝细胞功能丧失，影响氨等物质的代谢，致使氨等物质血中浓度升高，导致肝性脑病。表现为定向障碍、意识混乱、嗜睡、昏睡、昏迷和抽搐等^31-32。