发热伴血小板减少综合征

1、SFTS 为我国首先发现，并于 2010 年确认其病原体为一种新型布尼亚病毒。此后，日本、韩国、越南、缅甸等国家和我国台湾地区也陆续报道 SFTS 病例^17-19。

2、发病人群以农民为主，发病年龄集中在 50~74 岁²⁰。男女发病比例为 1.06：1，没有明显性别差异^21-22。

3、2010 年至 2021 年，我国大陆地区累计有 27 个省份报告病例 1.8 万余例²³。目前资料显示，以成人感染为主，发病年龄从 1～93 岁均有报道，但以 50 岁以上为主要发病年龄（占 84.5%），平均发病年龄为 61 岁。近年来也有儿童感染病例报道。儿童 SFTS 的发病率显著低于成人，2011—2021 年全国最新流行病学数据显示，0～4 岁年龄组发病率：男性为 0.04/10 万，女性为 0.038/10 万，无儿童死亡病例²³。发病年龄最小为 1 岁²⁴。

4、SFTS 病例主要分布在温带或亚热带气候区，生态环境常见灌木丛、草地等植被类型覆盖的丘陵山地²⁵。高度散发，但在地域分布上又相对集中，99% 以上的病例分布在河南省、山东省、安徽省、湖北省、辽宁省、浙江省和江苏省７个省份²³。本病的扩散和持续均受海拔、森林、作物和灌木高覆盖率以及候鸟栖息地附近的驱动，还有不同的气象驱动因素。

5、从我国 SFTS 发病总体情况来看，全年均有病例报告，主要集中在 4 月至 10 月，5 月至 7 月达高峰²³。

1、动物储存宿主尚不明确。在羊、牛、狗、猫、鸡等家养动物及鼠类等野生动物中检测到 DBV 抗体和核酸^26-27，同时从家养动物体内分离的 DBV 病毒株与人源病毒株同源性 95%²⁸，但一般病毒载量较低、病毒血症维持时间较短，提示为潜在扩增宿主，在 DBV 传播中的作用仍有待进一步研究。

2、蜱感染 DBV 后，可在其不同发育阶段（卵、幼虫、若虫等）检出病毒核酸，实现经卵传播和跨期传播，提示蜱可能同时充当传播媒介与储存宿主。携带病毒的蜱主要为长角血蜱。

3、人只是偶然宿主，患者呼吸道分泌物、血液及被血液污染的衣物可能具有传染性。多篇报道证实了 DBV 人传人的存在^29-32，发热伴血小板减少综合征患者病毒血症时间较长，可持续数日甚至十余日，因此患者也可作为传染源，应引起重视。

被携带病毒的蜱叮咬是本病的主要传播途径。病毒还可通过直接接触患者血液或血性分泌物等传播，造成医护、探视人员、陪护和遗体处置人员感染，已有多起上述人员感染的报道。与猫和狗等动物密切接触或人与人直接密切接触导致传播也有报告³³。

1、虫媒传播

白蛉病毒属病毒通常以节肢动物为传播媒介。DBV 的传播，蜱是最重要的传播媒介，尤其是长角血蜱（Haemaphysalis longicornis）占主导地位³⁴，日本硬蜱和微裂头蜱、龟甲钝齿螨等也有报道。发病地区的蜱中可分离到该病毒，有报道发病前有明确的蜱叮咬史³⁵。但也有研究观察到 48% 的 SFTS 病患生活史中没有接触过蜱虫³⁶，而流行区域的革螨、恙螨³⁷、牛虻³⁸体内也检测到了 DBV，由此可以推测革螨、恙螨、牛虻或其他节肢动物亦可能是 DBV 潜在的传播媒介。

2、接触传播

据现有报道 DBV 人际传播的案例提示 DBV 可能通过接触患者血液、分泌物或排泄物而感染³⁸。同样接触携带 DBV 的动物血液可能也会引起 DBV 感染。

3、其他传播途径

部分临床案例表明，如同其他布尼亚病毒一样，DBV 也可能通过气溶胶接触黏膜而传播³⁹，但尚未获得充足的证据。

1、人群普遍易感。流行病学资料显示发热的患病人群发病前多有被蜱虫叮咬的病史，在丘陵、山地、森林等地区生活、生产的居民和劳动者以及赴该类地区从事户外活动的人群感染风险较高。在安徽省合肥市 5 个有 SFTS 流行的县进行健康人群 DBV 抗体筛查，阳性率为 20.16%⁴⁰，提示该病存在轻型病例或隐性感染可能。

2、职业特点发现大多数患者为农民或林场工人，占 94.4%。密切接触携带 DBV 的动物和患者（尤其是接触其分泌物、排泄物、血液）的兽医、屠宰场的工作人员、照护患者的医护、陪护、遗体处置人员和探视人员如未规范防护，具有较高感染风险。

1、对淋巴细胞亚群及功能的影响

(1) DBV 感染会导致机体免疫系统损伤，淋巴细胞亚群比例变化与 SFTS 患者的病情严重程度及预后转归过程相关。

1) 在 SFTS 患者的急性期及恢复期 CD4⁺T、CD8⁺T 计数均低于正常值，两者计数在恢复期较急性期均有一定程度回升；急性期 CD8⁺T 淋巴细胞比例处于较高水平，CD4⁺T/ CD8⁺T 比值降低，推断在 DBV 感染机体后 CD8⁺T 淋巴细胞的细胞杀伤以及诱导凋亡作用会在一定程度上引发机体应激反应，进而导致机体多器官功能损伤⁴¹。

2) SFTS 死亡患者 T 淋巴细胞、CD4⁺T 淋巴细胞和 CD8⁺T 淋巴细胞计数较生存患者降低明显，CD4⁺T 淋巴细胞降低是 SFTS 患者死亡的独立危险因素之一⁴²。

(2) DBV 感染后淋巴细胞表面标志物的改变一定程度上代表机体淋巴细胞功能变化。SFTS 患者病程中出现 T 淋巴细胞表面活化标志物 CD69 和活化分子人类白细胞 DR 抗原（human leukocyte DR antigen，HLA-DR）显著高表达，且死亡患者的 HLA-DR 表达升高更加显著⁴³。

(3) DBV 感染后激发机体产生适应性 T 细胞免疫应答进而清除病毒，T 细胞活化有利于清除病毒，但同时也有可能造成组织器官的免疫损伤。因此需要建立在正负调节信号的动态平衡的基础上，从而使 T 细胞能够最大效能地发挥其病毒杀伤作用。

(4) 在 DBV 感染机体早期 CD4⁺T 细胞表面 CD28 分子低水平表达，随着 CD4⁺T 细胞表面 CD28 分子表达水平逐渐回升至正常水平，患者外周血中血小板和白细胞数量也会随之升高，同时伴随多种异常血清酶谱指标逐步下降。CD4⁺T 细胞表面细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lym-phocyte associatedprotein-4，CTLA-4）表达在感染后期呈逐步上升趋势，而后维持一个较高的水平，若未出现淋巴细胞表面抑制性分子 CTLA-4 明显上调，会导致机体负反馈机制失控，从而导致患者多脏器受损程度加重，甚至危及生命⁴³。

(5) 此外，有报道指出 T 细胞功能受到氨基酸代谢的影响。对 SFTS 患者的研究发现，死亡患者较生存患者精氨酸水平更低，提示精氨酸代谢通路能够影响Ｔ细胞功能，补充精氨酸可以在一定程度上提高机体Ｔ细胞免疫功能，增强机体抗病毒能力，从而有利于疾病的恢复⁴⁴。

2、对体液免疫的影响

(1) DBV 抗体反应特点

1) 病毒感染机体后体液免疫发挥重要作用，而抗体的产生是体液免疫的重要组成部分。

2) 近年研究显示，SFTS 死亡患者体内 NP 特异性体液免疫反应处于受损状态^45-48。

3) 有研究^49-50推测，机体 DBV 感染后，早期产生高滴度的 IgM 抗体有利于改善 SFTS 患者的病情，并在一定程度上有助于预测 SFTS 患者的临床预后。

4) SFTS 血清抗体的检测不仅有助于疾病的诊断，也有助于预测患者的预后，SFTS 患者抗体的数量减少和功能障碍与疾病预后不良密切相关。

(2) 对 B 细胞的影响

B 细胞是 DBV 感染的主要靶细胞^51-53，DBV 感染引起 B 细胞增殖与分化异常。

1) B 细胞计数水平变化与 SFTS 的病程进展具有相关性。

研究发现 SFTS 患者在感染早期表现为外周血 B 细胞计数显著降低，但随着病情恢复其水平也逐渐恢复正常⁵⁴。

2) 在 T 细胞的辅助作用下，B 细胞分化为浆细胞及产生抗体，T 细胞数量减少及效能异常会导致 B 细胞抗病毒效能减弱。

DBV 病毒感染机体后促进 B 向浆细胞分化，需要辅助性 CD4⁺T 淋巴细胞 2（helper CD4⁺T lymphocyte 2，CD4⁺Th 2）的辅助作用，比较 SFTS 患者死亡组与康复组，辅助性 T 淋巴细胞（T helper lymphocyte，Th）1、Th 2 和调节性 T 细胞（regulatory T cells，Treg）数目明显减少，导致 Th 2/Th 1 和 Th 17/Treg 比例异常，造成患者临床病情严重程度与病程长短的差异⁵⁵。

3) B 细胞通过滤泡辅助性 T 细胞（follicular helper T cells，Tfh）调节作用向记忆性 B 细胞和浆细胞分化以及进行抗体类型的转换，因此，Tfh 对 B 细胞效能发挥起重要辅助功能，DBV 感染引起的 Tfh 功能受损，在一定程度上会导致体液免疫功能紊乱。

4) 也有研究指出中间型单核细胞和干扰素（interferon，IFN）-1 诱导的浆细胞是 SFTS 病毒感染的主要靶点⁵⁶。

DBV 感染单核、树突状细胞和巨噬细胞后，引起细胞凋亡，抗原提呈过程受到破坏，造成辅助性 T 细胞分化受阻，最终导致浆细胞抗体亚型转换失败，不能产生高效特异性的病毒抗体⁵⁷。

3、对固有免疫的影响

以单核-巨噬细胞及自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）为代表的机体固有免疫反应在抗 SFTS 病毒感染的过程中发挥着重要作用。

(1) 巨噬细胞具有吞噬杀菌，杀伤肿瘤等靶细胞，参与机体免疫反应，以及加工提呈抗原和免疫调节等多种功能。

(2) 研究发现⁵⁸，SFTS 死亡患者单核细胞凋亡水平较存活患者和健康对照者显著升高。

(3) 利用 DBV 感染小鼠腹腔巨噬细胞的研究结果发现⁵⁹，巨噬细胞 TOLL 样受体 2（toll-like receptors 2，TLR 2）的表达上调，进而引起炎性因子（如 IFNs）的分泌增加。

(4) NK 细胞在体内广泛分布，并参与机体抗病毒感染、抗肿瘤和免疫调节过程。

研究发现⁶⁰，重症 SFTS 患者的 NK 细胞比例较轻症 SFTS 患者升高显著，两组患者 NK 细胞比例均高于健康对照组；且伴随着患者病情好转 NK 细胞比例显著下降。

4、SFTS 引发细胞因子风暴

(1) 细胞因子风暴是一种不受控制的全身性炎症反应，在感染、全身性疾病等因素触发下，体液中产生大量的细胞因子会导致内源性致炎-抗炎因子的平衡被打破，可引起多器官功能衰竭并最终导致死亡^61-62。细胞因子风暴是重症 SFTS 患者的重要免疫学特征之一，细胞因子及趋化因子在免疫调节中应处于动态平衡，当过度激活后引发细胞因子风暴，会导致机体组织器官的损害，甚至危及生命。

(2) 细胞因子及趋化因子失衡在 DBV 感染患者的疾病进展及临床预后中发挥着重要作用。

1) 既往研究结果显示 SFTS 患者外周血中肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IFN-α、IFN-γ、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10、单核细胞趋化蛋白-1、干扰素 IP-10 等因子的表达水平明显高于健康对照组；

2) 重症患者血清中 TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-10、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）和诱导蛋白（inducible protein，IP）-10 表达水平明显高于轻症患者^63-64。

(3) SFTS 患者的细胞因子水平会随着病情演变发生变化，且会进一步影响与预后相关的细胞因子表达量。

SFTS 患者的骨髓细胞学检查表现为造血功能减低，多数患者可见不同程度的骨髓巨噬细胞增多⁶⁵。但其机制不明，可能与 DBV 感染继发噬血细胞综合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）或感染导致骨髓抑制有关。

1、 DBV 感染继发噬血细胞综合征

(1) HLH 是由多种致病因素引发机体免疫系统失控性活化，导致单核-巨噬细胞系统异常增生，进而促使机体分泌大量炎性因子，引发噬血现象，从而导致全血细胞减少的一组临床综合征，其病情凶险，容易导致多器官功能衰竭^66-67。

(2) 尽管 SFTS 患者出现继发 HLH 多以散发为主，但也有学者认为，噬血现象可能是 SFTS 患者普遍存在的骨髓变化，并由此引发外周血白细胞和血小板计数急剧下降⁶⁸，引起发热、出血等相关临床表现，甚至导致患者因多器官衰竭而死亡。

2、DBV 感染导致骨髓抑制

研究^69-70推测，外周血中白细胞及血小板减少可能与细胞成熟障碍、巨噬细胞吞噬细胞以及大量炎症因子分泌有关。