克罗恩病

1、目前已发现多个同源染色体上的易感基因区，根据发现时间先后，被命名为 IBD1-9。此外，染色体 2、3、7、9 及 X 等区域的 IBD 易感位点也相继被发现。全基因序列的相关研究及荟萃分析已经确定超过 260 个 CD 相关基因风险位点⁵。研究表明，固有免疫系统对肠腔内诱发因素的反应失调是 CD 发病的关键因素⁶。

2、相关基因

(1) NOD2/CARD15 基因

1) 核苷酸结合寡聚化结构域 2（nucleotide oligomerization domain 2，NOD2）是天然免疫中重要的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）之一，NOD2 突变后防御素的表达水平下降，NF-κB 以及 NF-κB 依赖的促炎介质均减少而导致抗菌能力下降，大量细菌的入侵诱发肠黏膜过度的免疫反应。

2) 30% 以上的高加索人 CD 患者有 NOD2 的基因突变，但中国、日本、韩国等亚洲国家人群中并未发现 NOD2 基因的相关变异，提示 CD 的易感基因可能存在地域及种族的差异。

(2) ATG16 L1 基因和 IRGM 基因

1) ATG16 L1 是自噬体形成过程中不可缺少的一种蛋白质。ATG16 L1 基因单核苷酸多态性 rs2241880 位点发生 T300A 变异后，阻断了自噬泡转变成自噬体的过程，抵御细菌入侵能力降低，该过程参与 CD 的发生。

2) IRGM 为调控自噬作用的另一基因，该基因位于 5 号染色体的 p33.1，编码自噬诱导蛋白。IRGM rs1336118 位点多态性与 CD 有较强关联，触发 IRGM 蛋白的异常表达可影响肠组织胞内致病菌的及时清除。

3) 自噬在维持细胞质内环境稳定和细胞自主抵御胞内微生物的过程中起着重要作用，抑制自噬就会导致炎症和组织损伤。但目前研究未发现我国汉族人群 ATG16 L1 和 IRGM 与 CD 的相关性。

(3) IL23R

国外研究利用全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）对回肠型 CD 及对照组进行检测，找出 CD 患者 IL23R 的 3 个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点 rs11209026、rs2066843 和 rs2076756 显著高于正常对照组。

1、效应 T 细胞的活化是肠黏膜免疫及其后续炎症的起点。外周 T 细胞亚群中，已明确 CD4⁺ T 细胞是导致肠黏膜炎症的主要效应细胞。CD4⁺ T 细胞获得充分的活化信号后，通过不同的分化途径获得特定生物学功能。由于产生的细胞因子和其生物功能不同，可分为 Th1 和 Th2 细胞 2 个亚群。

2、Th17 细胞是不同于前两类的另一种 T 辅助细胞，活化后主要分泌 IL-17、IL-21、IL-22 等细胞因子而发挥调控免疫反应的作用。近年来的研究显示，调节性 T 细胞（Treg）在 IBD 的免疫调控方面也起着重要作用。

3、已有证据表明，IBD 的发生与 Th1/Th2 亚群失衡介导、调节功能的 T 细胞群体 Treg 细胞数量及功能异常的免疫反应异常有关。CD 中肠黏膜的免疫反应由 Th1 和 Th17 型细胞免疫反应主导，免疫系统的异常激活以及免疫耐受性的丧失导致肠道屏障功能受损，免疫细胞对肠道内微生物的异常反应进一步加剧了慢性炎症的进程⁷。

1、低下的自然免疫导致黏膜屏障对肠道细菌的反应不足，微生态失调能促进侵袭性病原微生物的生长，便于细菌通过肠黏膜屏障，引起肠上皮屏障通透性增高。使肠道内源性产生某些产物，如脂多糖、肽聚糖、甲酰甲硫氨酰肽等，作为炎症刺激物激活肠黏膜巨噬细胞、淋巴细胞，释放各种炎症因子，肠腔内的抗原被识别后通过一些抗原呈递细胞的加工、修饰及运输后最终递交给效应炎性细胞，并使其激活，肠道局部免疫稳态被打破，免疫细胞的不恰当激活对不能被识别的自身抗原攻击导致持续的炎症，致 CD 发病。

2、因而，肠道微生物群在 CD 中同样发挥着关键作用，与健康人群相比，CD 的肠道微生物群特征是微生物多样性下降，这种失衡不仅表现在共生菌种（如大肠杆菌）的毒力增强，还与宿主的遗传易感性和免疫反应密切相关⁸。

1、我国 CD 的发病率及患病率低于欧美国家，同时也低于韩国、日本等其他亚洲国家，估计我国 CD 总体发病率及患病率分别为 1.21/10⁵人和 2.29/10⁵人，大多数分布在我国的北部、东部、南部地区。研究表明我国发病率处于快速上升期⁹。

2、CD 在欧美国家平均年发病率（3.74-14.6）/10⁵人，患病率（13.7-198.5）/10⁵人，

3、哥本哈根一项队列研究表明，CD 的发病率为 8.5/10 万人·年，儿童 CD 的发病率为 6.3/10 万人·年。立陶宛 2020 年 CD 患病率为 33/10 万人¹⁰。

白种人较黑种人、黄种人更易发病。

1、中国城镇地区 CD 好发于年轻人，发病高峰年龄为 18~35 岁，男性好发于 30~34 岁（1.75/10 万），女性好发于 25~29 岁（1.42/10 万）¹¹。

2、西方国家的研究研究显示，CD 发病率呈双峰分布，在 20-30 岁达到第一个高峰，在 60-70 岁达到第二个较小的高峰。

1、亚洲地区报道并不一致，男性患者发病率更高，男女比例为（1.4-2.9）：1。

2、根据我国统计资料，在第一发病高峰，CD 患者男性略多于女性，男女比例约为 1.5：1。国外流行病学研究表明，在第二发病高峰，CD 女性患病率更高，我国缺乏第二发病高峰的相应资料。

3、西方国家多数报道以女性为多，男女比例 1：（1.46-1.6）。

1、CD 可侵犯消化道任何部位，但主要侵犯肠道，且多种病理改变合并存在。小肠及结肠同时受累者占 50%～62%，单纯侵犯小肠者占 29.0%～31.7%，结肠单独发病者较少，占 6.6%～19.0%，侵犯其他部位者，西方国家统计占 3.20%，国内统计占 25.24%。

2、CD 病程缓慢，其病理特征为胃肠道的纵行性溃疡、沟裂、非干酪性肉芽肿性全壁炎、纤维化和淋巴管阻塞。病变呈跳跃式或节段性分布。

3、CD 诊断最重要的病理特点包括透壁性、节段性分布的慢性炎症，并引起相应肠壁的上皮及间质结构改变、小肉芽肿形成等。

(1) 常见黏膜结构改变包括小肠绒毛增粗、变短，隐窝结构改变，小肠幽门腺化生等；

(2) 常见间质结构改变包括固有肌层增厚、固有肌层与黏膜肌层融合、广泛纤维组织增生、神经组织增生等。

1、黏膜溃疡：病变早期为细小的针头状或圆形的表浅溃疡，呈匐行性，不连续。较大者边界清楚，基底白色，如鹅口疮样溃疡。进一步发展为狭长而深入肠壁的纵行溃疡，即形成 CD 的一个重要特征——裂沟。

2、肠管狭窄：局部肠管僵硬、狭窄，短者呈环状狭窄，长者呈管状改变。狭窄部位可单个或多个不等。

3、肠黏膜的改变：约 1/4 的病例肠黏膜呈铺路石状，系由于纵行溃疡之间相互交错，以及溃疡愈合后瘢痕收缩，使局部凸凹不平，凸出的黏膜下层高度充血、水肿、淋巴组织增生，使黏膜呈结节样隆起如“铺路石”状。

1、节段性全肠壁炎：黏膜层、黏膜下层和浆膜层均有炎性病变，有淋巴细胞聚集，可见生发中心。淋巴细胞聚集的部位与血管和扩张的淋巴管密切相关。浆膜层的淋巴细胞聚集，可形成玫瑰花环，也可见到浆细胞、多核细胞和嗜酸粒细胞。黏膜层可见到隐窝脓肿。

2、非干酪性肉芽肿：多见于早期 CD 患者。见于 50%～70％的肠段、25％的肠黏膜淋巴结。肉芽肿由上皮样细胞和巨噬细胞组成，中心无干酪性坏死。肉芽肿常很不典型，可见于肠壁全层，尤以黏膜下层和浆膜层最易出现。非干酪样肉芽肿的内镜活检发现率为 15%，外科切除肠段的发现率为 70%，一般取材范围越大，肉芽肿的发现概率越大。

3、裂沟状溃疡：为刀切状纵行线状裂隙，深达黏膜下层，有时可达浆膜，成为分支状，横断面上，裂隙分支为壁内脓肿。穿透肠壁形成内瘘管和皮肤瘘管。

4、黏膜下层增宽：系水肿、淋巴管、血管扩张、淋巴细胞聚集、胶原纤维数量增加所致。纤维化可能导致肠壁增厚，有时可伴有黏膜肌的增生，也可能导致肠狭窄，其原因可能与较多的 TGF-β 的产生导致胶原的合成增多有关。