先天性肾上腺皮质增生

1、21-羟化酶（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）缺乏症的基因事件包括 21-羟化酶基因缺失、基因转位和点突变， CYP21A2 的多数点突变事实上是由于未转位导致的，因为复杂杂合子突变而使两个等位基因发生不同程度的变异。

2、单纯雄性化型和非经典型 CAH 的病因是因微转位引起 P450c21 蛋白个别氨基酸替换所致，直接病因为复杂杂合子突变。21-羟化酶基因位点的两个特殊性给基因诊断分析带来困难。基因缺失可能发生在 CYP21A1P 中段，而此区域的基因转位十分常见，例如 C4A 和 C4B 基因转位即可引起 21-羟化酶缺乏症，见表 1。

P450c11β 催化 11-脱氧皮质醇 11β-羟化为皮质醇，或将11-脱氧皮质酮（11-deoxycorticosterone，DOC）转化为皮质酮，P450c11β 活性不足引起 11β-羟化酶缺乏症（占 CAH 的 5%~15%），严重患者缺乏皮质醇，而女性患者出现雄性化。皮质醇合成途径受阻，引起 11-脱氧皮质醇积聚，合成皮质酮的途径受阻导致 DOC 生成过多和高血压。DOC 过多，DOC 的钠潴留作用较弱，故血钠可正常，而新生儿因相对性盐皮质激素抵抗而发生暂时性失盐症状，见图 2。DOC、血钾和血压与雄性化程度的相关性差。因为高浓度的 11-脱氧皮质醇抑制 P450c21 表达，故新生儿患者的血 17-羟孕酮（17-hydroxyprogesterone，17-OHP）亦可升高，但针对的关节指标是基础 DOC 和 11-脱氧皮质醇升高。

17α-羟化酶具有两种完全不同的生物活性，及 17α-羟化酶活性和裂链酶活性，两种酶活性不足引起皮质醇和性腺类固醇缺乏。

细胞色素 P450c17 催化 17α-羟化酶和 17，20-裂解酶活性。17，20-裂解酶活性对辅助蛋白 P450 氧化还原酶和细胞色素 b5 特别敏感。首例 17，20-裂解酶综合征报道于 1997 年，其病因为 P450c17 突变，17，20-裂解酶活性完全无缺乏而 17α-羟化酶活性正常。继而又发现其他类型的 P450c17 突变、P450 氧化还原酶、细胞色素 b5 突变或醛-酮还原酶突变。这些 AKR1C 同工酶催化 3α-羟类固醇脱氢酶活性（后门途径，backdoor pathway），使睾丸在缺乏睾酮的情况下生成二氢睾酮。17，20-裂解酶缺陷是由于多种原因引起的一组疾病群，可称为 17，20-裂解酶缺陷综合征（图 3）。

1、21-羟化酶基因结构

21-羟化酶基因位点的结构是人类基因中最复杂和最容易致病的一种，在 6p21.1 的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）位点区，21-羟化酶基因有 2 个位点，即 1 个功能基因（CYP21B，以前称为 CYP21A2）和 1 个非功能性假基因（CYP21A，以前称为 CYP21A1P）（图 2），CYP21A1P 发生转录而不翻译蛋白质（其他动物无 CYP21A1P 基因），仅 CYP21A2 编码 21-羟化酶。目前发现，21-羟化酶基因位点至少还含有 8 个其他基因。

2、CYP21 突变

（1）人类有两个 CYP21 基因，即活性 CYP21B 基因和无活性 CYP21 假基因（CYP21A，CYP21P）。致病基因为 CYP21，活性 CYP21B 基因和无活性的 CYP21 假基因均位于染色体 6P21.3，HLA 主要组织相容性复合物中。由于其基因结构和位置的特殊性，常因与 CYP21P 之间发生基因重组或转换，使 CYP21 基因容易突变，且突变大多来源于 CYP21P。如果基因突变使 21 羟化酶活性保留 20%〜50%，具有理糖和理盐活性的肾上腺皮质激素可维持生理所需，不足以引起失盐表现，临床表现为非经典型 21α-羟化酶缺乏症。

（2）白种人非经典型突变位点有 L281V、S453 和 P30L 等。亚洲人则以 P30L 最常见。启动子区域突变对基因表达的调控产生影响，降低 21-羟化酶活性。研究显示，约 75%的患者为复合杂合突变（同时携带重型和轻型突变位点）。

（3）单纯男性化型 CYP21 缺乏症者最常见的等位基因突变为 Ⅱel72Asn 置换。症状较轻的非经典型 CYP21 缺乏症患者以 Val281Leu 突变最常见（39%）。89% 的 CYP21 缺乏症基因型与临床表型相符，其余 11%患者由于基因分型方法不标准或临床分型不确定致两者不符。尽管如此，CYP21B 突变基因型分子谱与 CYP21 缺乏症临床表型谱仍高度吻合，因而基因分析对 CYP21 缺乏症患者基因型诊断和胎儿产前患病危险率估计和 CAH 类型鉴别均有重要意义。CYP21 缺乏症基因突变与酶活性及临床表型之间的关系见表 2。

（4）21-羟化酶活性降低导致皮质醇减少。在 CYP21 缺乏症患者中，由于 CYP21 活性降低或丧失，孕酮和 17-OHP 不能被转化为 DOC 和 11-去氧皮质醇，皮质醇合成减少，其对下丘脑和腺垂体的反馈抑制作用减弱，ACTH 分泌增加，刺激肾上腺皮质（主要为束状带）增生，产生过量 11-去氧皮质酮和 11-去氧皮质醇，部分通过 17-OHP /17，20-裂链酶转而进入雄激素合成途径。若 CYP21 完全缺乏，则皮质醇分泌绝对不足；若缺陷不完全，则可通过 ACTH 分泌增加，代偿性使皮质醇的分泌达正常，肾上腺增生，且在应激时出现缺乏症状。

1、人类的 CYP11B 有两种同工酶，即 CYP11B1（11β-羟化酶）和 CYP11B2（醛固酮合酶）。在正常肾上腺内，CYP11B2 基因的表达水平低，而 CYP11B1 基因的表达水平高，CYP11B1 基因的转录受 cAMP 的调节，但在醛固酮瘤，CYP11B2 基因呈高表达。

2、CYP11A 缺乏症为常染色体隐性遗传性疾病，由 CYP11B1 基因突变引起酶蛋白的结构和功能异常（M88I、W116G、P159L、A165D、K254、A259del、R366C、T401A），可分为经典型和非经典型两类。祖籍在摩洛哥的以色列犹太后裔是本症的高危人群，其中几乎所有患者的 CYP11B1 基因均携带同样的错义突变（R448H），使 CYP11B 的活性下降或丧失。CYP11B1 基因突变导致皮质醇合成障碍，并由于 DOC 的堆积而引起高血压；CYP11B2 基因突变导致醛固酮合成障碍，故有失盐表现；而 CYP11B1 基因和 CYP11B2 基因间发生重组所产生的杂合基因则可引起醛固酮合成调控的改变，使球状带变得对 ACTH 敏感而不再受肾素-血管紧张素 D 的调节，引起糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症特殊类型。

3、在 CYP11B 缺乏症患者中，11-去氧皮质酮（DOC）和 11-去氧皮质醇不能被进一步转化成皮质酮和皮质醇，皮质醇的合成减少，ACTH 分泌增加刺激肾上腺皮质的束状带增生，产生过量的皮质酮和皮质醇的前体物质。这些前体物质中的一部分通过 17α-羟化酶/17，20 裂链酶转而进入肾上腺性激素合成途径。此外，DOC 是一种弱的盐皮质激素，CYP11B 缺乏症 DOC 升高，故引起钠潴留和血容量增加，进而抑制血浆肾素活性（plasma renin activity，PRA），导致球状带醛固酮分泌减少。因而，可认为 PRA 抑制是 CYP11B 缺乏症的特征性改变。与 21-羟化酶缺乏症相似，CYP11B 缺乏症患者中肾上腺性激素合成增加，DHEA、雄烯二酮和睾酮升高。CYP11B 缺乏症的杂合子携带者（如患者父母）没有生化异常（ACTH 兴奋反应亦正常）。这与 CYP21 缺乏症的杂合子携带不同，后者在 ACTH 兴奋后，血浆 17α-羟孕酮有不同程度的升高。

17α-羟化酶缺乏症（CYP17A 缺乏症）极少见，属常染色体隐性遗传性疾病，由编码该酶的 CYP17 基因突变而引起。CYP17 在肾上腺和性腺中均参与类固醇激素的生物合成。目前已发现 CYP17 的 15 种基因突变类型。CYP17A 基因突变致 CYP17A 功能缺陷，引起肾上腺皮质醇合成不足，从而使垂体分泌 ACTH 增多，进而导致盐皮质激素特别是皮质酮和 11-去氧皮质酮（11-DOC）合成增加（可为正常的 30〜60 倍）。但该症患者一般没有肾上腺皮质功能减退的表现，因为该酶缺陷时皮质酮分泌大量增加，而皮质酮本身具有一定程度的糖皮质激素活性。

1、肾上腺和性腺的经典类固醇激素合成途径是：胆固醇先转化为孕烯醇酮，以前认为，此过程主要涉及 20-羟化酶、22-羟化酶和 20，22-碳链酶。但是，此三种反应均被线粒体细胞色素 P450scc 催化。此后，孕烯醇酮转化为其他 △5 类固醇物质，如 17α-羟孕烯醇酮、脱氢异雄酮和雄烯二酮。在 3β-羟类固醇脱氢酶的作用下，△5 类固醇可转化为 △4 类固醇孕酮、17-OHP、雄烯二酮和睾酮。孕酮和孕烯醇酮在 17α-为羟化为 17-孕酮和 17-孕烯醇酮，生成性类固醇激素时，21-碳（C₂₁）的 17-羟类固醇（17-Preg 或 17-OHP 必须裂解为 19 碳（C₁₉）化合物，这一过程需要 17，20-裂解酶的作用。

2、有三个因素调节电子从 POR 到 P450c17 的转移，从而调控 17，20-裂链酶与 17-羟化酶活性。17，20-裂解酶综合征的发病机制是：

（1）P450c17 突变导致 17，20-裂链酶活性选择性丢失；

（2）POR 突变选择性抑制 17，20-裂链酶活性；

（3）细胞色素 b5 突变；

（4）3α-羟类固醇脱氢酶缺乏症（AKR1C2 和 AKR1C4 突变）。

1、3α-羟类固醇脱氢酶

3α-羟类固醇脱氢酶（3α-hydroxysteroid dehydrogenase，3α-HSD）有四种，均属于 AKR1C 家族成员，故 3α-HSD 亦称 AKRIC4、1C3、1C2 和 1C1。其组织分布、主要反应以及与氧化型 3α-羟类固醇脱氢酶（oxidative 3α-HSD，RODH）的差别见表 3。

2、3β-羟类固醇脱氢酶

（1）3β-羟类固醇脱氢酶/异构酶（3β-HSD）的作用是氧化和异构 △5-3β-羟类固醇的前体，使其转变为 △4-酮类固醇，这是形成所有活性类固醇激素物质的第一步。胎盘和周围组织表达 1 型 3% 羟类固醇脱氢酶，而肾上腺、卵巢和睾丸主要表达 2 型 3β-羟类固醇脱氢酶（基因 HSD3B2）。3β-羟类固醇脱氢酶/异构酶缺陷引起的先天性肾上腺皮质增生症少见（10%）。

（2）3β-HSD 不仅存在于肾上腺皮质和性腺，也存在于胎盘、肝脏和几乎所有的外周组织中，但各组织中的酶活性不同。3β-HSD 可分为两种类型，Ⅰ 型为外周组织-性腺型， Ⅱ 型为肾上腺-性腺型。

（3）3β-HSD 缺乏症由 Ⅱ 型 3β-HSD 基因突变所致，分失盐型和非失盐型两种临床类型。从 15 个经典型 3β-HSD 缺乏症家系研究中发现，Ⅱ 型 3β-HSD 基因突变有终止密码子提前、基因框架移位等。突变的 3β-HSD 基因编码的酶蛋白无活性，故引起经典型 3β-HSD 缺乏症。严重非经典型 3β-HSD 缺乏症患者 Ⅱ 型 3β-HSD 基因分析发现，H 型 3β-HSD 等位基因编码区有错义突变，基因突变编码的蛋白质仅有 2%~11. 9%酶活性，但可合成足够的醛固酮，故可表现为非失盐型表型。3β-HSD 突变基因型和临床表型基本相符合.。

3、皮质醇和醛固酮及雄激素合成障碍

在肾上腺和性腺，3β-HSD 催化生物活性较弱的 △5 类固醇合成生物活性较强的 △4-类固醇的生化反应。3β-HSD 缺陷使 △5-孕烯醇酮不能转化为孕酮，17α-羟孕烯醇酮不能转化为 △5-雄烯二酮及孕酮，以致皮质醇、醛固酮及雄激素合成均受阻，而脱氢异雄酮（dehydroisoandrosterone，DHEA）可增加，尿中 17-KS 排出量增多。血浆孕烯醇酮、17α-羟孕烯醇酮和 DHEA 升高，尿孕二醇和 16-孕三醇增多，血浆或尿中 △5/△4-类固醇比值升高。非经典型 3β-HSD 缺乏症要进行 ACTH 兴奋试验才能确诊。在 ACTH 兴奋试验中，3β-HSD 缺乏症患者的血浆 17α-羟孕烯醇酮、 DHEA 和 24 小时尿中 17-KS 显著高于正常，17α-羟孕烯醇酮羟孕酮比值以及 17α-羟孕烯醇酮/皮质醇比值均大于正常均值的 2 个标准差，而且 17α-羟孕烯醇酮和 DHEA 均显著高于非经典型 21-羟化酶缺乏症的多毛女性。

胆固醇碳链酶缺乏症（cholesterol desmolase deficiency，StAR）为 CAH 中最严重和最少见的一种类型（旧称胆固醇碳链酶缺乏症），极罕见，为常染色体隐性遗传性疾病。StAR 缺陷可致所有类型的 C₂₁、C₁₉ 及 C₁₈ 类固醇激素包括盐皮质激素、糖皮质激素和性激素的合成均受阻。其特征性病理改变为明显增生的肾上腺呈脂肪样外观，这是由于肾上腺皮质细胞中胆固醇和胆固醇酯大量堆积所致，因此该症也称作类脂性肾上腺增生症。但睾丸的间质细胞（leydig cell）中却无胆固醇的堆积，其原因未明。

醛固酮合酶缺乏症是罕见的常染色体隐性遗传病，分为 Ⅰ 型和 Ⅱ 型两种。皮质酮甲基氧化酶（corticosterone methyl oxidase，CMO）现称为醛固酮合酶，Ⅰ 型即 18-羟化酶缺陷，不能使皮质酮羟化为 18-羟皮质酮，造成 18-羟皮质酮及醛固酮合成障碍；Ⅱ 型缺陷使 18-羟皮质酮不能转变为醛固酮，导致选择性醛固酮缺乏症。在少数病例中，发现有 CYP11B2 基因突变，使酶的活性下降或被破坏。一些患者的 CYP11B2 基因突变在 1 号外显子（5 个核甘酸缺失），导致编码框架的移位和终止密码子提前，因此，产生无功能的 CYPHB2（P450c11Aldo）；另外一些患者为点突变（R384P）。在 CYP11B2 中，精氨酸具高度保守性，因此推测其对酶活性的维持非常重要。

CYP21 缺乏症是 CAH 的最常见类型，经典型 CYP21 缺乏症的发病率约 1.1/10 万，相应的杂合子发生率为 1.64%，基因频率为 0.0082。非经典型 CYP21 缺乏症的发病率远较经典型 CYP21 缺乏症高，如意大利人的发病率为 33%，杂合子发生率为 1.1%（1/9），基因频率为 0.058；美国纽约居民的发病率为 1%。，杂合子发生率为 1.67%（1/6），基因频率为 0.100。我国台湾的 CYP21 缺乏症发病率为 3.5/10 万，杂合子发生率为 1.2%，基因频率为 0.100。CYP21 缺乏症是由于 CYP21 基因突变致 CYP21 功能缺陷所致。

11β-羟化酶缺乏症（CYP11B 缺乏症）为 CAH 中的较少见类型，一般约占所有 CAH 病例的 5%~8%。在以色列则高达 20%，在普通白人人群中，经典型 CYP11B 缺乏症的发病率大约为 1/10 万活婴，相应的杂合子发生率约 0.6%，基因频率为 0.003；以色列的发病率高达 0.14%~0.20%活婴，相应的杂合子发生率为 2.3%~2.8%，基因频率为 0.012~0. 014。这些患者可追溯到北非起源的犹太人家系，特别是来自摩洛哥和突尼斯的犹太后裔，该人群内近亲婚配率高。非经典型 CYP11B 缺乏症的发病率目前尚不清楚，但估计与 CYP21 缺乏症的非经典型相似。

1、肾上腺危象

（1）小剂量糖皮质激素治疗会增加疾病发作²和发生肾上腺危象³的风险，CAH 患者的过早死亡可能主要就是由肾上腺危象所致。据估计，肾上腺危象致使 CAH 患者的死亡率增加 42%，尤其是增加了失盐型 CAH 患者的死亡风险⁴。英国的研究发现，CAH 患者的全因死亡率高于对照个体⁵。瑞典研究报告，肾上腺危象是 CAH 患者的主要死亡原因⁴。

（2）以成人肾上腺皮质功能不全的患者为基础的研究发现，肾上腺危象的发生率估计为每年每 100 例患者中出现 5-10 次，死亡率估计为每年每 100 例患者中死亡 0.5 例^6-10。尽管对 CAH 儿童患者进行的研究结果与对成人患者进行的研究结果类似^7,11，但一项研究报告，CAH 患儿肾上腺危象的发生率为每年每 100 例患儿出现 2.7 次，且其中的大多数患儿均是于家中发病并接受治疗的²。

2、心脏代谢病

CAH 患者心脏代谢病的发病率升高^12-13。研究发现，CAH 患者出现胰岛素抵抗、血压升高和颈动脉内膜增厚的风险增大，但这些研究的证据质量均较低¹⁴。瑞典的研究发现 CAH 患者罹患某些疾病的患病率升高，这些疾病包括肥胖、2 型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、高血压、高脂血症、房颤和静脉血栓栓塞¹⁵。同一研究组进行的另一研究发现，经典型 CAH 女性患者罹患妊娠糖尿病的患病率增加¹⁶。美国的研究发现，患者在青春期前就出现了代谢病，这与患者接受的盐皮质激素和糖皮质激素治疗均有关联¹⁷。

3、肿瘤形成

慢性 ACTH 升高的向生体性效应易导致肾上腺肿瘤形成¹⁸。肾上腺增生和结节在 CAH 患者中很常见，良性肾上腺肿瘤（29%）和髓性脂肪瘤（8.6%）的患病率较高¹⁹。