克-雅病

克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD），既往又称为亚急性海绵状脑病或皮质-纹状体-脊髓变性，是一种罕见的致命性中枢神经系统退行性疾病。1920 年和 1921 年分别由 Creutzfeldt 和 Jakob 首先报告^1-2，并由此而命名。

CJD 是由朊蛋白（prion，PrP）引起的神经退行性疾病之一，其病因包括遗传性因素和获得性因素，根据病因不同，分为散发型克-雅病（sporadic CJD，sCJD）、遗传型克-雅病（genetic CJD，gCJD）、医源型克-雅病（iatrogenic CJD，iCJD）和变异型克-雅病（variant CJD，vCJD），均具有一定的传染性。

1、sCJD 是最常见的类型，约占 85%^2-3。sCJD 的病因尚不清楚，目前主要的假说是通过 20 号染色体的短臂上编码朊蛋白基因（prionprotein gene，PRNP）的体细胞突变或内源性起源的正常细胞型朊蛋白（cellular prion protein，PrP^C）自发地错误折叠成致病型朊蛋白（scrapie prion protein，PrP^Sc）⁴。

2、gCJD 指由于 PRNP 特定致病位点突变引起的常染色体显性遗传病，须满足一级亲属中患有明确或者可疑的 CJD。在人类基因突变数据库（www.hgmd.cf.ac.uk/）中，目前已报告的与 gCJD 相关的致病基因突变达 40 余个，包括点突变、八肽重复区序列的插入和缺失。

3、获得性 CJD 包括 iCJD 和 vCJD。

(1) iCJD

其主要危险因素包括曾接受硬脑膜移植、角膜移植、使用人脑垂体来源生长激素等医源性操作，接触被朊病毒污染的神经外科手术器械，输注感染者血液及血液制品等^5-7。

(2) vCJD

cCJD 亦称“疯牛病”，与食用患有牛海绵状脑病（bovine spongiform encephalopathy，BSE）病牛制品相关，属于人畜共患疾病。其危险因素为食用被疯牛病病原体污染的牛肉及相关肉制品、长期密切接触患者中枢神经组织与脑脊液等高致病性组织，有疯牛病高发地区旅居史，以及携带 PRNP 基因 MM 纯合子易感基因型，均会显著增加患病风险。

CJD 的核心致病机制为 PrP 构象异常转换与自我增殖介导的中枢神经系统不可逆损伤。

1、PrP 构象异常转换

由人 PRNP 基因编码的 PrP^C，在自发错误折叠、基因突变或外源性致病 PrP 诱导下，发生以 α-螺旋减少、β-折叠显著增加为特征的构象转变，形成蛋白酶抗性、不可溶的 PrP^Sᶜ。

2、自我增殖介导的中枢神经系统不可逆损伤

PrP^Sᶜ 以模板介导方式持续诱导正常 PrP^C 向致病性构象转化，引发级联式异常蛋白聚集与沉积，干扰神经元蛋白稳态、突触功能及轴突运输，激活胶质细胞增生与神经炎症反应，最终导致神经元广泛凋亡、脑组织海绵状空泡变性等特征性病理改变，临床呈现快速进展性痴呆、肌阵挛、共济失调等神经功能缺损表现，病程呈进行性加重且预后极差⁸。

1、发病率

(1) 按照国际发病率（1~2）/100 万计算^3,9，我国 CJD 每年发病约 1400~2800 例。

(2) 中国 2006-2022 年监测报告临床诊断 sCJD 约 2100 例，gCJD 约 260 例，目前尚无 iCJD 和 vCJD 报告¹⁰。

2、人群分布特征

(1) 在报道的中国人群中，CJD 可见于成人各年龄段（18~87 岁），中位年龄 60 岁左右，好发于 50~70 岁，尚无儿童发病的报道；

(2) CJD 无性别倾向，男女发病比例相近^11-16。

3、潜伏期

克-雅病具有潜伏期长的特点，其潜伏期取决于多种因素，包括患者年龄、感染途径、免疫状态和个体遗传背景等，潜伏时间可从几个月到几十年不等。在某些情况下，潜伏期甚至可能超过 40 年。sCJD 潜伏期通常未知，大多数情况下无法追溯到具体的暴露事件。较长的潜伏期不仅增加了疾病早期诊断的难度，同时也给医疗机构的防控工作带来巨大挑战。

CJD 作为典型的人类朊蛋白病，其核心病理生理过程以 PrP^C 向 PrP^Sᶜ 的构象转换与自我增殖为启动环节，继而引发中枢神经系统进行性、不可逆性变性损伤。整个病理过程无明显炎症细胞浸润，与感染性脑炎显著不同，病变过程以神经变性为核心，异常蛋白聚集可破坏突触结构与轴突运输功能，诱发线粒体功能障碍、氧化应激损伤及蛋白稳态失衡，最终导致神经环路瓦解与全面神经功能衰退。PrP^Sᶜ 的构象差异可形成不同病毒株，决定病变脑区分布与临床表型异质性——PrP 在中枢神经系统内沿解剖通路播散，使病理损伤呈进行性扩展，对应临床快速进展性痴呆、肌阵挛、共济失调等典型症状。

本病病理进程不可逆，所有亚型均呈致死性转归^8,17。该病理过程伴随 PrP 分子 α-螺旋结构显著减少、β-折叠结构大幅增加，使 PrP^Sᶜ 获得蛋白酶抗性、不溶性与聚集倾向，形成级联式自我复制循环。异常增殖的 PrP^Sᶜ 在大脑皮质、基底节、丘脑、小脑及脑干等区域广泛沉积，触发特征性病理级联反应，主要包括四方面：

1、海绵状变性：大脑皮质、基底节、丘脑、小脑等区域神经元胞质及神经毡内出现大量空泡，镜下呈海绵状外观，为本病最具标志性改变；

2、神经元广泛丢失：以大脑皮层、小脑蒲肯野细胞、基底节神经元受累最为显著；

3、星形胶质细胞与小胶质细胞增生：神经元损伤继发胶质过度活化与增生，形成胶质瘢痕，进一步加剧神经功能损伤；

4、异常 PrP^Sᶜ沉积：PrP^Sᶜ 具有蛋白酶 K 抗性，可通过免疫组化或蛋白印迹检测，部分亚型可见库鲁斑样淀粉样斑块沉积。