2、眼眶内脂肪堆积是 TAO 发生、发展的重要因素。高胆固醇血症是炎性状态改变的潜在机制，游离脂肪酸会刺激促炎性因子的释放，尤其是参与 TAO 发病过程的白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-α的释放。高总胆固醇和高低密度脂蛋白-胆固醇与 TAO 发生风险增高、活动度相关，提示高胆固醇血症可能是 TAO 发生、发展的新型危险因素2。
发病机制
TAO 的发病机制尚未完全明确，可能与免疫、遗传和环境等因素有关3。
免疫因素
1、现有研究结果表明，在 TAO 状态下，细胞免疫反应可产生不同细胞因子，并辅助体液免疫反应活化，体液免疫反应产生自身抗体攻击眼眶成纤维细胞（orbital fibroblast，OF）。细胞免疫反应由 T 细胞介导，活动期 TAO 以辅助性 T 细胞 1 介导的免疫应答为主，非活动期则趋向于辅助性 T 细胞 2 介导的免疫应答，分别通过分泌干扰素γ和白细胞介素（interleukin，IL）4，增强 OF 分泌炎症细胞因子和透明质酸等3-4。辅助性 T 细胞 17 是近年发现的参与 TAO 进程的重要细胞亚群，其通过分泌 IL-17A，促进 OF 分泌炎症细胞因子和趋化因子，并介导 OF 分化为肌成纤维细胞，造成组织纤维化5-7。
2、TAO 体液免疫反应始于自身抗原促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）异常识别，随之活化的 B 细胞产生 TRAb。TRAb 按照不同的生物学效应可分为刺激性、阻断性和中性抗体，其中刺激性 TRAb 含量升高最具诊断意义3-4,8-9。新生儿 Fc 受体对 TRAb 具有重要调节作用，能够保护 TRAb 免于被溶酶体分解，从而延长其再循环半衰期，增加致病作用10。胰岛素样生长因子 1 受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）是另一个可能的 TAO 自身抗原，但是否存在直接激动 IGF-1R 的自身抗体尚不明确8,11。IGF-1R 和 TSHR 介导的信号转导通路相互结合，导致透明质酸大量分泌11。
遗传因素
具有细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4、酪氨酸蛋白磷酸酶非受体 22、分化群（cluster of differentiation，CD）25、CD40、TSHR 等易感基因位点的人群更易罹患 TAO。这些易感基因具有免疫调节功能3-4,8。
环境因素
环境中的危险因素可通过氧化应激等途径，增强细胞免疫效应或激活 OF。
病理表现
TAO 主要受累组织为眼睑、泪腺、眼外肌及眼眶脂肪结缔组织，表现为受累组织炎性反应水肿、脂肪增生和纤维化。活动期的病理表现特征为炎性细胞浸润眼睑皮下组织和上睑提肌、泪腺腺体、眼外肌纤维和眼眶脂肪间隔，伴细胞外基质沉积和新生血管；非活动期的病理表现特征为组织纤维化。在有限的眼眶骨腔内，眶内脂肪不断增生，眼外肌肥大，眶压进行性升高，导致眼球突出。升高的眶压阻碍静脉系统正常回流，影响炎性反应介质引流，不断加剧眶内炎性反应。此外，眼外肌水肿和增粗以及纤维化是造成复视的重要原因。
流行病学
1、TAO 是一种相对罕见的病变（估计其在男性中的发病率为 0.54–0.9/10 万人/年，女性则为 2.67–3.3/10 万人/年），其中又以轻度和非进展性 TAO 为主，而中重度 TAO 仅占所有 TAO 的 5–6%12-13。TAO 会对患者的生活质量（quality of life，QoL）造成影响，即使是轻度 TAO 也是如此14-16，TAO 也因其治疗管理的直接和间接成本会造成了巨大的公共卫生负担17。
2、在过去的 30 年间，已经报告 GD 患者中 TAO 发病率及其严重程度明显降低12-13,18。这种长期趋势的形成是多因素的（例如，吸烟习惯的减少，更早期及时的诊断，甲状腺功能障碍的更好控制）。
1. BartalenaL, PiantanidaE, GalloD, et al. Epidemiology, natural history, risk factors, and prevention of Graves′ orbitopathy[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2020, 11: 615993. DOI: 10.3389/fendo.2020.615993.
2. Sabini E, Mazzi B, Profilo MA, et al. High serum cholesterol is a novel risk factor for Graves’ orbitopathy: results of a cross-sectional study. Thyroid 2018 28 386–394. (https://doi.org/10.1089/thy.2017.0430)
