库欣综合征高血压

Cushing 综合征的特征是以一系列全身表现为特征的皮质醇增多症，导致心血管风险增加。高血压是 Cushing 综合征的常见特征，对心血管发病和死亡至关重要。

1、外源性或医源性

（1）外源性或医源性 Cushing 综合征远比内源性 Cushing 综合征更为常见，其原因是广泛使用了全身性和局部糖皮质激素¹。

（2）外源性 Cushing 综合征的发生取决于几种因素，包括糖皮质激素的累积剂量、给药方式和效力，以及个体对糖皮质激素的敏感性和合并使用可能增加其生物利用度的药物²。

（3）虽然在医源性 Cushing 综合征患者中，与糖皮质激素过量相关的特征通常会迅速出现，但已观察到对糖皮质激素敏感性的个体差异性较大，使得很难预测慢性皮质类固醇治疗对每例患者的影响³。

2、垂体肿瘤

垂体促皮质激素肿瘤是以散发性为主的单克隆肿瘤；很少属于遗传综合征，包括多发性内分泌瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）1 和芳香烃受体相互作用蛋白阴性家族性孤立性垂体腺瘤^4-6。DICER1 综合征患者可能发生外显率极低的分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）的垂体母细胞瘤⁷。病例报告描述了 Carney 综合征和林奇综合征伴促皮质激素腺瘤患者以及携带体细胞 GNAS 基因突变的促皮质激素腺瘤患者^6,8-9。对糖皮质激素负反馈的部分抵抗是库欣病的标志¹⁰。在约 6%的促皮质激素肿瘤患者中，编码糖皮质激素受体的基因 NR3C1 发生突变¹¹，促进和介导糖皮质激素反馈的因子（包括 HSP90、BRG1、p27/Kip1 和 CABLES1）的表达在转录后/翻译后水平失调^12-16。超过一半的促皮质激素肿瘤携带编码 USP8（～50%）和 USP48（～10%）去泛素化酶基因的体细胞突变^17-19。USP8 突变型肿瘤不仅具有独特的临床特征，表现为肿瘤较小且侵袭性较低，而且复发率也增高^18,20-21。USP8 野生型大腺瘤和侵袭性促皮质激素肿瘤可能携带 TP53 和 ATRX 突变^19,22-23。其他生殖系或体细胞基因突变的作用有待进一步研究^24-25。

3、异位 Cushing 综合征

异位 Cushing 综合征可能是由于 ACTH 或罕见情况下肺或胸腺神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、嗅神经母细胞瘤分泌促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）所致²⁶，或在少数情况下，作为 MEN1、MEN2、MEN4（罕见）和希佩尔-林道综合征（von hippel–lindau disease，VHL）综合征的一部分⁹。在引起异位 Cushing 综合征的肿瘤中未检测到 USP8 突变²⁷。

4、促肾上腺皮质肿瘤

ACTH 非依赖性促肾上腺皮质来源的皮质醇过量包括产生皮质醇的肾上腺腺瘤、肾上腺皮质癌和双侧小结节和大结节肾上腺增生。在产生皮质醇的腺瘤中，多达三分之二的肿瘤携带 PRKACA 基因体细胞复发性突变 p.L 206 R，该基因可编码蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）催化亚基 a^28-30。相反，PRKACA 阴性产生皮质醇的肿瘤在遗传上不太明确³¹。同样，肾上腺皮质癌的皮质醇生成与特定遗传指纹的存在无关^32-33。在与 Carney 综合征相关的肾上腺 Cushing 综合征中存在 PKA 调节亚单位基因 PRKAR1A 生殖系突变³⁴，而 PDE11A 突变则导致各种肾上腺病变³⁵，这进一步证实了 cAMP-PKA 依赖性通路在调节肾上腺皮质糖皮质激素生成中的特殊意义。含 5 的犰狳重复序列（armadillo repeat containing 5，ARMC5）基因功能丧失突变是 Cushing 综合征最常见的遗传原因，因为原发性大结节肾上腺增生（Primary macronodular adrenocortical hyperplasia，PMAH）伴有生殖系和体细胞突变³⁶。PMAH 患者皮质醇过量可能由肾上腺异位激素受体介导³⁷，最近在胃肠肽依赖性 Cushing 综合征患者中发现 KDM1A 基因失活^38-39。

1、一般人群中内源性 Cushing 综合征的发生率较低[每年 0.7-2.4/100 万人群]，但在特殊人群（包括难以控制 2 型糖尿病或高血压的患者）的患病率可能较高（2%-5%）^40-43。在进行腹部成像的患者中，0.2%-7%的患者可检测到肾上腺偶发瘤，其中 5%-50%（取决于使用的诊断标准）之间可能有自主皮质醇分泌（autonomous cortisol secretion，ACS）的证据^44-45。据报告，垂体和良性肾上腺 Cushing 综合征以女性居多（女性与男性的比例为 4-5:1），但男性患者的临床表现可能更差⁴⁶。诊断时平均年龄为 44 岁，肾上腺 Cushing 综合征患者的年龄略大于库欣病患者⁴⁶。

2、继发性高血压占所有高血压的 5%-15%⁴⁷。少数研究继发性高血压病因的已发表系列报告称，Cushing 综合征的患病率范围为 0 至 1%，当分析仅限于早发性高血压（40 岁前）或存在肾上腺肿块的患者时，患病率升至 6.2%和 7.7%^41,48-54。患病率的差异也反映了地区、种族或诊断标准的差异。

3、基于流行病学研究，内源性 Cushing 综合征患者高血压患病率估计高达 85%^46,55-57。合成糖皮质激素还可能通过诱导体重升高或脂肪营养不良导致医源性 Cushing 综合征，高血压风险更高⁵⁸。9%的患者在诊断为 Cushing 综合征之前可能因高血压危象而需要入院⁵⁹。也常观察到糖尿病（35%–50%的患者）^46,55,60，血脂异常也很常见（40%–70%）^55,60-62。此外，与对照组相比，活动性 Cushing 综合征患者患有左心室肥大（LVH）和舒张功能紊乱⁶³，颈动脉内膜中膜厚度增加，收缩期管腔直径变小⁶²。三分之一的 Cushing 综合征患者存在颈总动脉粥样硬化斑块，相比之下，年龄和 BMI 相匹配的对照组有 6%出现动脉粥样硬化斑块⁶²。

4、死亡率

（1）与一般人群相比，未经治疗的 Cushing 综合征患者死亡率增高了 2-5 倍，尤其是 2 型糖尿病和/或高血压患者^40,64-65。治疗后未缓解患者的死亡率最高（增加 5 倍至 7 倍），但缓解期患者在长期随访期间死亡率也有所增高^66-67。

（2）尽管大多数死亡发生在诊断后第一年内，死因是感染和心血管疾病，但即使在皮质醇增多症消退后很长时间，Cushing 综合征患者的死亡率仍升高^64,66,68。最近在库欣病患者中证实了皮质醇增多症与心血管发病率和死亡率之间存在明确关系⁶⁹。

（3）在一些研究中发现高血压和糖尿病都是与死亡率增高^65,70以及控制疾病的速度^1,44相关的独立因素。围手术期最常见的死因是重度感染^68,71；然而，所有死因主要与心血管疾病相关。

Cushing 综合征相关高血压的病理生理学复杂，包括多种促发因素造成的血压（blood pressure，BP） 调节系统各种损伤（图 1）。

1、盐皮质激素活性增强

盐皮质激素受体主要在远端肾单位表达，对醛固酮和皮质醇具有同等亲和力。然而，在生理条件下，皮质醇无法发挥其盐皮质激素作用，因为肾 11β-羟基类固醇脱氢酶 2 型（11β-Hydroxysteroiddehydrogenase 2，11β-HSD2）催化其转化为可的松，而可的松不是盐皮质激素受体配体^72-73。重度 Cushing 综合征患者的超生理皮质醇水平超过 11β-HSD2 的能力，导致皮质醇盐皮质激素受体结合和激活，进而导致钠和水潴留，因此，血浆容量升高，但钾排泄增加导致低钾血症⁷⁴。11β-羟基类固醇脱氢酶 1 型（11β-Hydroxysteroiddehydrogenase 1，11β-HSD1）（催化可的松转化为皮质醇的同工酶）和活化的上皮钠通道是 Cushing 综合征患者中盐皮质激素活性增强的额外因素^73,75。

2、肾素-血管紧张素系统

皮质醇增多症导致肝脏合成的血管紧张素原增加。然而，尽管由于肾素底物增加，预计血管紧张素 II 形成率增高，但血浆肾素活性和循环血管紧张素 II（angiotensin II，AII）水平通常正常。据报告，皮质醇诱导 AII 受体 1 型上调可增强血管对 AII 的升压反应^76-78。

3、交感神经系统

糖皮质激素可调节神经递质的合成和血管对儿茶酚胺的应答。然而，循环儿茶酚胺浓度在正常范围内，Cushing 综合征患者的肾上腺素能受体可能完好无损，但一些研究表明，患者对β-肾上腺素能激动剂的升压反应增强，心脏交感神经自主调节受损^75,77,79-80。

4、血管调节系统与血管重塑

糖皮质激素过量可诱导血管对血管收缩剂的应答增强（通过下调质膜 Na/Ca 交换）、血管收缩剂内皮素-1 水平升高、在多个水平抑制一氧化氮信号通路以及损害血管扩张剂（例如：前列环素和/或激肽释放酶-激肽系统）的合成，导致全身血管收缩。由于血管内皮细胞生长因子和胰岛素抵抗增加，血管重塑和功能障碍表现为小阻力动脉壁肥大变化^57,81-82。

5、代谢异常

异常血脂症、糖尿病前期或伴腹部肥胖的显性糖尿病与 Cushing 综合征相关的胰岛素抵抗是其他致病因素^83-84。

6、阻塞性睡眠呼吸暂停

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）与腹部肥胖、交感神经系统激活和夜间肾上腺皮质醇增多症显著相关，已在约三分之一 Cushing 综合征患者中观察到，可能是高血压的主要诱因^85-86。