重叠综合征（慢性阻塞性肺疾病并存呼吸暂停）

重叠综合征（overlap syndrome，OS）定义为慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者睡眠期间并存继发于上呼吸道阻塞的呼吸暂停或低通气。由于肋间肌松弛和胸壁活动减少，COPD患者在睡眠过程中主要在快速眼动期（rapid eye movement，REM）出现夜间低氧血症和低通气。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）患者主要由于上呼吸道塌陷、胸内压降低、交感神经系统激活而发生呼吸暂停和低通气，导致夜间觉醒和白天过度嗜睡¹。David C.Flenley于1985年首次提出OS，用来描述在同一患者中OSA与诸如COPD等呼吸疾病之间的关联²。

1、COPD是美国第三大最常见的致死原因，占所有死亡人数的4 %³。阻塞性肺部疾病负担（Burden of Obstructive Lung Disease，BOLD）研究估计西方中年人群中COPD患病率为19 %⁴。据美国国家健康和营养检查调查III（National Health and Nutrition Examination Survey III，NHANES）报告，COPD的患病率从阻塞性肺病全球倡议（Global Initiative for Obstructive Lung Disease，GOLD）I期（轻度，（用力呼气量）FEV1>80 %）的16.8 %到GOLD II期（中度，FEV1为50 %～79 %）的7.7 %不等⁵。

2、另一项研究表明，由于疾病的系统性影响，重度COPD GOLD III期（严重，FVE1范围为30 %～49 %）和IV期（非常严重，FEV1<30 %）患者的体质指数（body mass index，BMI）较低，导致呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）发作的次数较少，从而降低了这些患者OSA的患病率⁶。此外，仅美国的OSA患病率就约为30 %⁷。Shawon等最近的一项综述得出的结论为COPD患者的OS患病率在2.9 %至65.9 %之间⁸。然而，部分相互矛盾的报道表明COPD中OSA的患病率并不显著。

3、睡眠心脏健康研究的数据表明轻度阻塞性肺病与OSA无关⁹。轻度气流阻塞不会影响这些患者的呼吸紊乱指数（respiratory disturb ance index，RDI）和Epworth嗜睡评分（epworth sleep iness score，ESS）。这项研究的主要局限是纳入的大多数患者仅出现轻度气流阻塞。同样，心血管疾病趋势及决定因素的人群监测（MONICA）II研究也表明两种疾病的发病率没有更高¹⁰，这项研究的研究对象包括663名COPD患者，其中1 %的患者存在OS。

OS患者睡眠期间出现的生理紊乱包括上呼吸道阻力增加、气体交换无效和影响中枢睡眠驱动。COPD患者的睡眠普遍受到影响，因为这种疾病会影响呼吸控制、呼吸肌功能和肺力学¹¹。

1、在睡眠期间，舌根和软腭是导致气流阻力增加的两个主要部位。仰卧位时，这些结构导致咽壁水平处前后狭窄，导致上呼吸道阻力增加。此外，在吸气过程中，腔内负压导致咽侧壁侵入，使得周围气道塌陷。这种口咽狭窄在肥胖人群中更为明显，从而导致OSA。随着上呼吸道阻力的增加，膈肌和腹肌在睡眠时必须更用力以维持流向下呼吸道的气流。此外，COPD患者在睡眠期间咳嗽反射减弱导致黏液堵塞（由于气道分泌物清除无效），会进一步减少肺泡通气。

2、由于肋间肌活动减少，胸壁活动度降低，COPD患者的呼吸障碍主要表现在睡眠的REM阶段¹²。睡眠期间这种低张肌活动导致COPD患者的每分通气量严重降低。据估计，从清醒到非快速眼动睡眠期的每分通气量下降约16 %，而在快速眼动睡眠期中，每分通气量进一步下降至32 %¹³。每分通气量降低和潮气量减少会导致更明显的缺氧和低通气。REM期胸壁活动的进一步减少和肋间肌松弛会导致夜间缺氧并降低患者的功能残气量（functional residual capacity，FRC），使得患者在REM期出现快速浅呼吸模式，进一步减少肺泡通气。最后，COPD和OS患者的中枢呼吸驱动在睡眠期间由于深度缺氧和高碳酸血症而减弱。

1、夜间氧饱和度（nocturnal oxygende saturation，NOD）被认为是COPD中睡眠紊乱最常见的后果。COPD中导致NOD的三个机制包括肺泡通气不足、通气-灌注匹配减少和呼气末容积（end-expiratory volume，ERV）减少。与COPD患者相比，OS患者发生NOD的风险更高，易发生呼吸衰竭和高碳酸血症。

2、患者的潜在缺氧诱导炎症介质的系统释放，包括C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、核因子-κβ（nuclear factor-kappa beta，NF-ĸβ）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和白介素-8（interleukin-8，IL-8） ^14-16。这种间歇性缺氧还会诱导氧化应激，导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）的释放，ROS主要由白细胞释放¹⁷。炎症介质的系统释放进一步导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化增强。

3、吸烟是COPD和OSA常见的危险因素。吸烟还可以促进氧化应激和炎症介质的释放，从而加速潜在的病理生理过程¹⁸。肥胖被认为是OSA的主要危险因素。COPD和OSA患者颈部肥胖会导致上呼吸道狭窄，易诱发NOD。躯干肥胖会降低胸壁顺应性和呼吸肌力量，从而导致呼吸紊乱和通气-灌注不匹配¹⁹。晚期COPD患者BMI可能较低，REM减少，可能是OSA发展的保护性因素。部分药物如茶碱、吸入性抗胆碱能药物和β-激动剂可能可以通过减少气体潴留和下呼吸道阻塞来改善NOD^20-21。另一方面，使用糖皮质激素可能导致中心性肥胖和液量限制，从而促进上呼吸道狭窄。