甲状腺激素相关性心脏病

三碘甲状腺原氨酸（甲状腺激素的活性细胞形式）对心血管生理学的影响见图 1，甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症对各种血流动力学指标的影响见表 1。通过许多有创和无创检查可以清楚地看出，甲状腺疾病患者的心率、心排血量和全身血管阻力等心脏功能与甲状腺状况密切相关。

1、增强心脏收缩力

众所周知，甲状腺激素能增加外周耗氧量和底物需求，这会导致心脏收缩力的二次增加，此外，甲状腺激素还能直接增强心脏收缩力^2-4。

2、降低血管阻力

三碘甲状腺原氨酸可以通过扩张外周循环阻力小动脉来降低全身血管阻力⁵。血管舒张是由于三碘甲状腺原氨酸直接作用于促进松弛的血管平滑肌细胞⁶。这一发现的临床价值在于，高剂量三碘甲状腺原氨酸可在冠状动脉旁路移植术后数小时内降低全身血管阻力并增加心输出量⁷。

3、增加血容量

甲状腺激素能够增加血容量⁸。由于全身血管阻力降低，动脉有效充盈量下降，导致肾素的释放和血管紧张素-醛固酮激活增加⁹。这反过来又刺激肾脏对钠的重吸收，导致血容量增加。同时，甲状腺激素也刺激促红细胞生成素的分泌。这两种作用的综合效应是增加了血容量和前负荷，从而进一步增加了心输出量（图 1）。

与其他细胞一样，三碘甲状腺原氨酸是心肌细胞中具有生物活性的甲状腺激素分子，已有证据表明心肌细胞膜含有三碘甲状腺激素的特异性转运蛋白（图 2）¹⁰。

1、在心肌细胞中，甲状腺素向三碘甲状腺原氨酸的转化不会达到任何可测量的程度¹⁰。一旦进入心肌细胞，三碘甲状腺原氨酸便进入细胞核并与核受体结合，然后与靶基因中的甲状腺激素反应元件结合（图 2）。

（1）三碘甲状腺原氨酸核受体能够以单体或同型二聚体的形式与 DNA（deoxyriboNucleic acid，DNA） 结合，或者以异二聚体的形式与 DNA 结合，后者由三碘甲状腺原氨酸核受体和类固醇激素受家族的另一受体组成¹¹。三碘甲状腺原氨酸与募集共激活因子结合时刺激受体可导致最佳转录激活。在缺乏三碘甲状腺原氨酸的情况下，这些受体会抑制受甲状腺激素正调控的基因¹²。

（2）表 2 列出了三碘甲状腺原氨酸应答基因，它们编码心脏中的结构蛋白和调节蛋白。两条肌球蛋白重链（α 和 β）是肌原纤维蛋白，构成心肌细胞收缩器的粗丝。在动物中，α-肌球蛋白重链的转录被三碘甲状腺原氨酸激活，β-肌球蛋白重链的转录则被抑制^12-13。而在人类中，β-肌球蛋白重链占主导地位^14-15，虽然甲状腺疾病患者的心脏收缩功能发生明显改变，但肌球蛋白重链亚型表达的变化可能不足以解释该功能的改变^1,15。

2、肌浆网蛋白、钙激活 ATP 酶（Ca²⁺- ATP 酶）和受磷蛋白的产生，是由三碘甲状腺原氨酸通过基因转录的变化来调节的^3,16。

钙离子的释放和再摄取进入肌浆网是收缩功能和舒张功能的关键决定因素^3,16-17（图 2）。Ca²⁺-ATP 酶对钙离子的主动转运到肌浆网是受到受磷蛋白调节的，而受磷蛋白的活性又受其磷酸化水平的影响¹⁶。因此，这些相关蛋白质的含量变化和受磷蛋白的磷酸化状态可能是心力衰竭和甲状腺疾病导致心脏舒张功能发生改变的主要原因^16,18。研究者发现，在缺乏受磷蛋白的转基因小鼠中，心脏收缩力增加，而甲状腺激素治疗并没有额外的变力作用¹⁹。这一结果证实了受磷蛋白在甲状腺激素介导的心脏收缩力改变中的作用，并解释了甲状腺功能亢进症患者心脏舒张功能增加的原因¹⁷。

3、虽然甲状腺功能亢进症患者的儿茶酚胺血清浓度正常或较低⁴，但其心率增快、脉压增大和心输出量增多等症状却类似于肾上腺素活性增加的状态²⁰。

对质膜中肾上腺素受体复合物的各种成分的研究表明，β-肾上腺素受体、鸟嘌呤核苷酸调节蛋白和腺苷酸环化酶 V 型和 VI 型均因甲状腺状态的变化而改变（表 2）^21-22。这些变化的结果是，甲状腺功能亢进症患者心脏对肾上腺素刺激的敏感性是正常的^20-21。一些质膜离子转运蛋白，如 Na⁺/K⁺-ATP 酶、Na⁺/-Ca²⁺交换体和电压门控钾通道，包括 Kv 1.5、Kv 4.2 和 Kv 4.3，其水平也在转录和转录后受到甲状腺激素的调节（表 2）^23-24，从而协调心肌的电化学和机械反应。

4、除了调节多个基因的转录速率外，甲状腺激素在心肌细胞中还具有核外作用（图 2）。

在短期内，三碘甲状腺原氨酸会改变心脏中各种钠、钾和钙通道的性能特征，细胞内钙和钾水平的变化会增加心肌收缩力和心率变时性²⁵。因此，在生理和病理条件下，甲状腺激素的转录和非转录效应可能会协同作用，以调节心肌和血管系统的功能²⁶。

与其他非甲状腺疾病患者一样，许多急性或慢性心脏病患者的甲状腺激素代谢发生改变，例如在无并发症的急性心肌梗死患者中，血清三碘甲状腺原氨酸浓度下降约 20%，血清游离三碘甲状腺激素浓度下降约 40%，在梗死后第 4 天达到最低点²⁷。心力衰竭患者的血清三碘甲状腺原氨酸浓度也较低，根据纽约心脏协会（New York heart Association, NYHA）功能分级评估，降低程度与心力衰竭程度成比例²⁸。在一项对 112 名NYHA II-IV 级心力衰竭患者的前瞻性研究中，6%的患者有亚临床甲状腺功能减退症，9%的患者有甲状腺功能减退症并正在服用甲状腺素，31%的患者血清三碘甲状腺原氨酸浓度较低，但血清甲状腺激素和促甲状腺激素浓度正常。甲状腺激素代谢的变化是否能导致心力衰竭患者的心血管功能受损尚不清楚²⁹。

非甲状腺疾病患者血清三碘甲状腺原氨酸浓度的降低可能会改变心脏功能和心脏基因的表达（即心脏表型）^7,26,30。动物实验显示，心脏收缩力的减弱和基因表达的改变类似于在动物体内发生的实验性甲状腺功能减退^24,31。