高雄激素血症

引起肾上腺源性 HA 的主要包括非肿瘤性病变和肿瘤性病变。

1、非肿瘤性病变最常见病因为 CAH，是由于肾上腺皮质激素合成过程中的一种或多种酶先天性缺陷继而引起雄激素及其前体合成分泌增多、肾上腺皮质增生、肾上腺皮质功能减退或电解质紊乱等一系列临床综合征^3-4。

2、可引起 HA 的皮质肿瘤则相对少见，包括肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮质癌，恶性病变发生率远大于良性⁵，其雄激素是在肾上腺皮质网状带合成，血清睾酮水平往往明显升高，呈自主性分泌。

卵巢源性雄激素过多分为非肿瘤性和肿瘤性病变。

1、非肿瘤性病变主要包括 PCOS、卵泡膜细胞增殖综合征和妊娠黄体囊肿等。

(1) PCOS 最常见，约占所有 HA 病因的 70%⁶。

其发病机制是在应对长期升高的黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和胰岛素时，卵巢的卵泡膜细胞在过量分泌雌激素同时雄激素的生成会增加^7-8。高胰岛素血症主要通过胰岛素受体促进雄激素的生物合成，而在较小程度上可通过卵泡膜细胞上的胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor–1，IGF-1）受体促进雄激素的生物合成，并通过抑制肝脏性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）的产生进一步增加循环中游离睾酮（free testosterone，FT）的水平^9-10。胰岛素还可直接影响卵巢功能^11-12，并起到辅助促性腺激素的作用¹³，使促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）依赖的功能性肾上腺雄激素过度生成，所有这些都会导致生化性高雄激素血症。

(2) 卵泡膜细胞增殖综合征

最早于由 Culiner 及 Shippel 所提出，卵巢间质中有黄素化泡膜细胞增生，与邻近卵泡无关，发病率低，临床表现类似 PCOS，主要通过病理诊断。

2、肿瘤性病变

主要包括卵巢性索间质肿瘤（sex cord stromal tumor，SCST）、生殖细胞肿瘤、表面上皮-间质肿瘤等。肿瘤性病变中最常见的是 SCST，其发病率不到所有卵巢肿瘤性病变的 1%¹⁴，由于是起源于原始性腺和间质，因此肿瘤细胞可表现为颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、支持或间质细胞瘤等单一或多种细胞成分，由于肿瘤细胞可自主分泌雄激素，因此雄激素水平往往较高。

卵巢和肾上腺是育龄女性雄激素的两个来源，雄激素是从卵巢卵泡膜和肾上腺皮质（网状带）中的胆固醇起始生成的。此外，循环中的雄激素前体可以在外周组织中被代谢为更强效的雄激素，例如肝脏、脂肪组织和 皮脂腺单位（图 1）。睾酮是卵巢产生的主要雄激素，循环中 33% 的睾酮是由卵巢的卵泡膜细胞产生的，与引起痤疮和多毛症的高雄激素血症密切相关^19,23-24。肾上腺和包括肝脏、脂肪组织在内的周边组织也可分泌少量的睾酮。在某些情况下，通过透析测量出的游离睾酮含量是女性高雄激素血症一个更为敏感的指标。

基线水平的雄激素合成是通过垂体前叶的 LH 和促肾上腺皮质激素 ACTH 改变基因转录的方式来调节。在女性月经周期中期 LH 高峰后，观察到雄激素产生的增加是由胆固醇通过激活类固醇合成急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）进入线粒体来调节²⁵。

卵巢和肾上腺中雄激素的产生使用了相对较少的酶，然而类固醇合成酶的组织特异性表达产生了各种类固醇前体和最终活性产物²⁶。

1、肾上腺网状带和性腺组织优先通过单酶 P450c17（该酶具有 17α-羟化酶和 17，20-裂解酶的双重活性）将孕烯醇酮转化为性激素前体。此外，网状带还含有丰富的细胞色素 b5，可促进 P450c17 产生雄激素²⁷。因此，大多数性激素的生物合成途径都是通过 DHEA 进行的。

2、肾上腺网状带表达更多的磺基转移酶，而不是类固醇硫酸脂酶，从而增加了硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）的产生²⁸。DHEAS 本身不是一种雄激素，而是一种雄激素原或雄激素代谢产物，这主要取决于其自身的代谢方式。它可以作为 DHEA 的重要储存库，最终促进许多其他雄激素的生物合成。

卵巢的卵泡膜细胞受到刺激后通过 LH 介导多种调节酶的活化来产生雄激素，而这些调节酶包括 StAR、P450 scc、3 a-HSD-II 和 P450c17。

1、DHEA 是大多数卵巢雄激素的前体。LH 可刺激卵泡膜细胞，反过来诱导雄激素的产生；然而，雄激素的调节缺乏强有力的反馈机制²⁹。组织特异性表达通常以 17 a-羟基类固醇脱氢酶（17 a-hydroxysteroid dehydrogenases，17 a-HSDs）三种类型中的一种形式出现，它们使得 17-酮类固醇与相应的 17-羟基类固醇发生相互转化³⁰。

2、此外，5α-RA 两个亚型中的一种可以将 T 转化为比雄激素强五倍的 DHT，而该酶的两个亚型在多个器官中都有表达^26,31。因此，皮脂腺单位既表达 5α-还原酶-I，又表达 5α-还原酶-II，并在雄激素的代谢中发挥重要作用^32-34。

雄激素可以通过经典的内分泌方式在全身发挥作用，也可以通过旁分泌和自分泌的方式在局部发挥作用（例如，DHT 在皮脂腺单位中的作用）。雄激素通过与胞核雄激素受体相互作用而发挥其基因效应，从而调节靶基因的转录。雄激素还可以通过位于细胞膜上的类固醇受体以及非受体介导的非基因机制发挥作用^34-35。

1、在女性体内，循环中主要的雄激素或雄激素原（按血清浓度降序排列）是 DHEAS、DHEA、雄烯二酮（androstenedione，A4）、T 和 DHT。然而，只有 T 和 DHT 对 AR 有很强的亲和力和效力，由于 DHEAS、DHEA 和 A4 几乎没有与 AR 结合的能力，因此需要转化为 T 才能发挥雄激素的作用。A4 是 T 最重要的前体，而 DHEA 仅占育龄期女性循环 T 的 5% 和 13%³⁶。

2、循环中具有生物活性的 T，一部分是 FT，而另一部分是与白蛋白结合 T，这一部分在不同组织中各不相同³⁷。在健康女性体内，80% 的 T 与 SHBG 具有高亲和力，19% 与白蛋白结合，只有 1% 以游离的形式存在循环中^36,38-39。相反，DHEAS、DHEA 和 A4 与白蛋白结合的亲和力较低，可用于外周转化⁴⁰。

雄激素的清除是通过肝脏摄取和外周代谢来完成的，这高度依赖于循环中类固醇的未结合部分³⁶。大多数循环中的 T 通过与肝内葡萄糖醛酸或硫酸结合而被代谢，或在尿液中以 17-酮类固醇的形式排出⁴¹。只有小部分 T 和一半的 A4 在外周被代谢。大约 15% 的雄激素硫酸盐通过胆汁排泄，其中有 80% 在肠道中被重新吸收。循环中雄激素的代谢和清除可能会因年龄、肥胖、系统性疾病和药物的使用而发生改变。