儿童早老症

文献评审 2022-01-01·最新修订 2022-06-17

基础知识

定义

1、根据目前资料，儿童早老症（Hutchinson-Gilfordprogeriasyndrome，HGPS）是一种非常罕见的遗传病，会在患儿在婴幼儿时期就出现衰老症状。

2、虽然其某些表型与正常衰老表型相同，HGPS 却表现为加速衰老，包括进行性心血管疾病、皮下脂肪萎缩和脱发等。但不会表现出衰老的全部表型，如 HGPS 患者不易发生癌症及痴呆等,故其是一种节段性早衰综合征。

病因

1、经典型 HGPS 致病基因携带情况

已有研究资料显示：经典型 HGPS 患儿均携带 LMNA 基因第 11 外显子区 c.1824C>T（p.Gly608Gl）突变¹。

2、非经典型 HGPS 的致病基因携带情况

(1) 随着研究的不断深入,迄今已报道的非经典型基因突变已有十几种，主要包括：c.1822G>A（p.Gly608Ser）、c.1821G>A（p.Val 607）、c.1968G>A（p.Gln656）、c.1868C>G（p.Thr623Ser）、c.1968+1G>C、c.1968+1G>A、c.1968+2T>A、c.1968+5G>A、c.1968+5G>C、c.1968+2T>C 等^2-4。

(2) 目前多数学者认为非经典型 HGPS 致病基因主要为 LMNA 基因 11 外显子区剪切突变，或 LMNA 基因第 11 内含子中具有产生早老蛋白的突变位点⁵。

发病机制

1、2003 年，Collins 及其团队对 23 个临床确诊为 HGPS 的患儿进行全基因组检测，发现 LMNA 基因为儿童 HGPS 的致病基因，并在 23 例患者中发现了 3 种基因突变，分别为：G608G（GGC>GGT）、G608S（GGC>AGC）和 E145K（GAG>AAG）。

2、正常 LMNA 基因的产物核纤层蛋白（lamin ）A 在翻译后进行一系列的修饰过程。

(1) 第一步：prelaminA 先在 C 末端 CAAX 序列（C 代表半胱氨酸）的半胱氨酸处发生法尼基化；

(2) 第二步：末端的 AAX 序列被 Ras 转化酶（ras and a-factor convertin genzyme，RCE）和 ZMP-STE24 共同作用剪切掉；

(3) 第三步：半胱氨酸再发生甲基酯化；

(4) 第四步：由 ZMPSTE24 剪切掉末端 15 个氨基酸，并将其加工成成熟的 laminA。

3、经典型 HGPS

(1) 经典型 HGPS 的发生是由于第 11 外显子点突变形成了一个新的剪接位点，导致 prelaminA 的 mRNA 缺失了外显子 11 最后的 150 个核苷酸，从而导致翻译出来的 laminA 蛋白缺失了 laminA 蛋白内部靠近 C 末端的 50 个氨基酸，这种突变蛋白称为早老蛋白。

(2) 由于缺失的 50 个氨基酸内包含蛋白酶 ZMPSTE24 的识别位点，因此早老蛋白不能被 ZMPSTE24 剪切，形成了永久法尼基化的早老蛋白⁶。

(3) 永久法尼基化的早老蛋白无法从核膜上脱离下来，其他核纤层蛋白由于与早老蛋白结合成复合体也无法脱离核膜，从而使细胞形态发生改变，如出现分叶状细胞核、肥厚的核纤层、外周异染色质丢失、核孔复合物集积成块等，这些结构的缺陷可随着细胞的老化而加剧，从而导致一系列症状的发生。

流行病学

1、HGPS是一种极为罕见的疾病，其发病率为 1:8000000~1:4000000。

2、多数患儿仅能活到 6~20 岁，平均寿命为 14.6 岁¹，迄今报道本病的最长寿命为 45 岁。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①经典型HGPS：出生1年内出现严重生长发育迟缓（身高、体重＜P3），头围正常；皮肤色素沉着、硬皮样改变、脱发（含眉毛睫毛）；畏光、暴露性角膜炎；乳牙延迟萌出/脱落，牙列拥挤；50%伴舌系带短影响发音；低频传导性听力下降；4岁后渐现心脏杂音，6~8岁出现呼吸短促、高血压，多死于心肌梗死；指骨溶解、锁骨吸收、关节挛缩致「骑马样」姿态，髋脱位；脑卒中多见于晚期，50%无症状；血

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

会员登录后查看完整内容

参考文献

文献评审日期：2022-01-01

1. Ahmed MS, Ikram S, Bibi N, et al. Hutchinson-Gilford progeria syndrome: a premature aging disease [J].Mol Neurobiol, 2018, 55 ( 5 ): 4417-4427.DOI:10.1007/s12035-017-0610-7.

2. Gonzalo S, Kreienkamp R, Askjaer P. Hutchinson-Gilford progeria syndrome: apremature aging disease caused by LMNA gene mutations[ J] . Ageing Res Rev,2017,33:18-29.DOI:10.1016/j.arr.2016.06.007.

3. Bar DZ, Arlt MF, Brazier JF, et al. A novel somatic mutation achieves partial rescue in a child with Hutchinson-Gilford progeria syndrome [ J] .JMedGenet, 2017, 54 ( 3 ): 212-216.DOI: 10.1136/jmedgenet 2016-104295.

展开