快速眼动睡眠期行为障碍

1、孤立性 RBD（isolated RBD，iRBD）也称特发性 RBD⁴，指 RBD 作为一种独立的症状存在，无明显的神经精神系统症状或体征。iRBD 有发展为神经系统退行性疾病的风险，被认为是 α-突触核蛋白病的早期阶段⁵。

2、药物诱导 RBD

(1) 有证据提示，药物可能触发或加重潜在的 RBD 症状和睡眠期肌张力失迟缓，部分患者在撤药或停药后上述症状并未明显改善，因此，根据睡眠障碍国际分类第 3 版-修订版（international classification of sleep disorders-3rd edition-text revision，ICSD-3-TR）的诊断标准，将这部分药物诱导的 RBD 仍归类为 iRBD⁶。

(2) 常见的诱导药物包括三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants，TCA）、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI）、β-受体阻滞剂、胆碱酯酶抑制剂和单胺氧化酶抑制剂等^7-8。

继发性 RBD（secondary RBD，sRBD）指继发于明确的神经系统疾病，或者伴随其他睡眠疾病而出现的 RBD⁸。包括：

1、与 α-突触核蛋白病相关的 RBD

(1) 是常见类型，神经系统退行性疾病相关的 sRBD 最常见于帕金森病（PD）、多系统萎缩（MSA）、路易体痴呆（DLB）等 α-突触核蛋白病。RBD 常为其发病的前驱/早期症状及伴随临床表现，有 33%-46% 的 PD 患者⁴、75% 的 DLB 患者⁹、近 100% 的 MSA 患者可合并 RBD¹⁰。

(2) RBD 在 tau-蛋白相关的疾病中较少见¹¹。

2、与发作性睡病相关的 RBD

是第二类最常见导致 RBD 的疾病，占 RBD 的 10%~15%。早发的 sRBD 最常见于发作性睡病¹。

3、其他

(1) 脑干特定结构及传导通路结构或者功能性损害可以引起症状性 RBD，如脑干脱髓鞘病变、卒中、肿瘤、自身免疫性疾病（抗 Ma1/Ma2 脑炎、抗 IgLON 家族蛋白 5 脑炎等）及炎性疾病（多发性硬化）。

(2) 其他神经系统疾病如吉兰-巴雷综合征、脊髓小脑性共济失调 3 型、副肿瘤或自身免疫性神经系统疾病均可出现 RBD¹¹。

1、前驱期 RBD（prodromal RBD，pRBD）指 RBD 的症状或电生理特征已经开始出现，但尚未达到确诊的 RBD 的诊断标准。

2、pRBD 的识别具有临床和研究价值，有助于更早期发现潜在 RBD 患者，提前进行干预，并进一步了解疾病发展过程。

3、前瞻性队列研究证实，pRBD 患者在 4 年随访中，26.8% 发展为 iRBD，8.9% 发展为神经系统退行性疾病¹²。

4、另一项队列研究发现，对无典型 RWA 特征的 pRBD 患者在随访中 RWA 特征逐渐显现，且发展为 α-突触核蛋白病的风险增加 3 倍¹³。

iRBD 的确切发病机制尚不清楚，可能与调控 REM 睡眠脑干通路的选择性退变或损伤有关^14-16。

1、核心神经环路功能障碍

啮齿类动物研究发现，脑桥被盖背外侧下核（sublaterodorsal nucleus，SLD）是启动和维持 REM 睡眠的关键核团（REM‑on nucleus）^17-20，在正常 REM 睡眠期，SLD 的谷氨酸能神经元通过激活抑制性脊髓中间神经元和髓腹内侧核（ventromedial medullary nucleus，VMM）的甘氨酸能/γ-氨基丁酸能神经元，从而超极化抑制脊髓前角运动神经元，维持骨骼肌失张力（肌张力缺失）状态^21-24。SLD-VMM 环路的任何结构性损伤或功能障碍，都可能导致 REM 睡眠期肌张力缺失失败，从而引发 REM 睡眠期行为异常（RWA）和 RBD。

2、上游脑区调控异常

除核心脑干核团外，多个上游脑区也参与 REM 睡眠稳态的精细调控，包括脑桥被盖核、背外侧被盖核、丘脑、下丘脑、黑质、基底前脑和额叶皮质等。这些脑区的异常可能协同破坏 REM 睡眠的调控网络，促进 RBD 的发生^25-27。

3、病理基础

(1) α‑ 突触核蛋白病

iRBD 极大可能是 α‑ 突触核蛋白病的早期阶段。

1) 病理过程

在病理条件下（如基因突变、炎症反应或翻译后修饰异常）α‑ 突触核蛋白会发生异常聚集，经历从寡聚体、原纤维到不溶性淀粉样纤维的形态演变。这种纤维化沉积不仅具有神经毒性，还可能通过诱导神经元凋亡参与多种神经退行性疾病的病理进程^28-29。

2) 研究报道约 75% 的 iRBD 患者的周围组织（皮肤、胃肠道、下颌下腺等）和脑脊液中可检测到病理性 α‑ 突触核蛋白沉积³⁰。在 Braak 等³¹ 提出的 PD 病理分期中，α‑ 突触核蛋白病首先累及延髓和脑桥区域导致 RWA 和 RBD，随着神经变性进展扩散到中脑才出现 PD 表型症状。最新研究发现 SLD 核团内表达促肾上腺皮质激素释放激素结合蛋白的谷氨酸能神经元对 α‑ 突触核蛋白病理沉积尤为易感，在 PD 患者的病理研究中呈现蓝斑最前端腹侧部神经元选择性丢失³²。

(2) 非突触核蛋白病

在非突触核蛋白性神经系统退行性疾病中，病变可能通过累及脑桥被盖通路、蓝斑核、皮质丘脑环路或胆碱能系统，进而影响 REM 睡眠环路稳态，最终导致 RBD 的发生^33-36。

1、继发性 RBD（sRBD）涉及多种机制，如脑桥被盖区（蓝斑下核）的损伤（如卒中、炎症、脱髓鞘或肿瘤病变）可诱发 RBD 症状^37-41。

2、发作性睡病的食欲素功能不足可导致 REM 睡眠稳态的失衡，出现 REM 睡眠期的梦境演绎行为^42-43，但与 iRBD 患者不同，发作性睡病伴 RBD 患者并无 α-突触核蛋白病理改变^44-45。

3、在药物诱导 RBD 中，常见的精神类药物如 SSRI 可能通过抑制中缝核 5-羟色胺神经递质的再摄取，从而激活抑制 REM 睡眠的关键核团（REM-off nucleus），通过 REM-on 和 REM-off 环路的稳态失衡诱导 RBD 的症状⁴⁶。

1、全球范围内有 8000 万患者。社区调查数据表明，大约每 20 位老年人中就有 1 位可能患有 RBD^47-48。

2、RBD 的患病率因所调查人群和诊断工具的不同而存在较大差异。在社区老年人群中经多导睡眠监测（polysomnography，PSG）确诊的 RBD 患病率为 0.74%~2.01%^49-54。排除继发因素后，iRBD 的患病率为 0.54%~1.34% ^49,51,53-54。基于社区人群问卷调查的 RBD 患病率差异较大，在 0.38%~14.40% 之间^51,55。

3、韩国社区 60 岁以上老年人中经 PSG 诊断的前驱期 RBD（pRBD）患病率达 4.95%⁵³。

临床发现 RBD 具有男性优势，约 80% 为男性，尤其在 60 岁以上的老年人群中具有显著的上述性别差异⁵⁶，但这种性别差异在社区人群患者中不明显⁵⁰。

REM 睡眠期行为障碍通常出现于 40~70 岁人群，但也可起始于任何年龄（尤其是症状性 RBD 患者如 1 型发作性睡病伴发的 RBD）。