功能性消化不良（儿童）

是一组以反复发作的餐后饱胀、早饱、厌食或上腹痛、上腹烧灼感为主要表现的消化道症候群，可伴有反酸、恶心、呕吐、嗳气等不适，症状一般持续至少 2 个月（36 月龄以上），且每个月 4 天以上。根据罗马 IV 标准标准，功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）属于功能性胃肠病（Functional Gastrointestinal Disorders，FGID）范畴，是功能性腹痛的一种类型。有专家认为，“功能性”一词反映疾病的起因是功能失调（即神经的感觉功能或运动功能），而不是暗示“非器质性”的疾病。

是一组以反复发作的食欲下降，嗳气、腹胀、肛门排气增多，干呕或呕吐，反复哭闹或腹痛，排便异常（排便次数或排便量增多、粪便不成形、粪便见奶瓣或未消化的食物残渣较平时增多、粪便伴有酸臭味、粪便干结、排便次数>2 次/周并无排便障碍）为主要表现，经过适当的医疗评估，症状不能归因于其他疾病的一组常见临床症候群。

1、消化道生理结构发育不成熟是导致婴幼儿消化道症状的解剖生理基础^12-14。婴儿胃呈水平位，与成年人相比，婴儿胃容量小，容易引起吐奶、溢奶的症状。

2、婴儿胃酸分泌少，多种消化酶分泌量也明显低于成人，如婴儿出生时乳糖酶仅为 1 岁婴儿的 70%¹⁵、胃蛋白酶约为成人的 18%¹⁶。乳糖酶和蛋白酶不足、活性低导致婴儿对乳糖和蛋白质的消化能力较弱，可引起进食后不适症状。

肠道菌群失调被认为是功能性胃肠病的诱因，可导致结肠内营养物质发酵增加、产气增多，引起婴儿腹胀、腹痛；胆汁酸代谢障碍时易出现粪便不成形、排便次数增多、腹痛等症状。

1、肠道菌群是人体正常组成成分，数量可多达 10¹⁴，在 FGIDs 中起重要作用。FD 与肠道菌群之间的相关性逐渐受到重视，有研究显示口腔菌群在十二指肠的定植可能导致 FD 发病，而小肠内容物（包括胆汁和小肠细菌）向胃内反流可能导致胃液菌群结构改变，从而产生 FD 症状¹⁷。

2、已有研究表明小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）与 FD 相关¹⁷，故肠道菌群调节免疫应答、肠道动力、内脏敏感性的作用可能是其影响 FD 发生的病理基础之一。

研究证实与 FD 明确有关的病原体包括弯曲杆菌属、沙门菌属、大肠杆菌 O157、诺如病毒、蓝氏贾第鞭毛虫等¹⁸。目前，幽门螺杆菌感染在 FD 中的作用未完全阐明。

1、有文献报道幽门螺杆菌相关 FD 症状发展的主要机制是改变了上消化道运动和黏膜炎症¹⁹。

2、有研究对 163 例 FD 患儿进行观察，发现胃黏膜内幽门螺杆菌检出率高达 70%，认为幽门螺杆菌感染是诱发 FD 的病理生理因素之一²⁰。

3、国内一家儿童医院对 210 例 FD 患儿进行分组研究，也发现幽门螺杆菌的检出率较高²¹。

1、饮食在 FD 患儿中起着至关重要的作用，在没有食物过敏证据的情况下，高达 93% 的儿童至少存在一种食物和/或食物类型使胃肠道症状恶化^22-23。

(1) 碳水化合物吸收不良会诱发胃肠道症状。吸收不良可能与特定酶的缺乏有关（如乳糖不耐症缺乏乳糖，蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症缺乏蔗糖和淀粉），或与对果糖、山梨醇或甘露醇等碳水化合物的吸收能力有限有关。小分子糖产生的渗透压会导致小肠管腔扩张和快速传输²⁴。对于果聚糖等较大的糖类，人类不具备酶促消化能力，因此，吸收不良的糖分被结肠微生物群发酵，促使气体形成和潜在的结肠扩张²⁴。

(2) 双糖酶缺乏症也会引起 FD。Chumpitazi 等研究表明，在慢性 FD 患儿中，几乎一半的患儿存在双糖酶缺乏症²⁵。然而，尚未发现双糖酶水平与症状严重程度之间的相关性。如果确诊存在双糖酶缺乏症，受累患者可以获得更好的治疗预后。

2、牛奶过敏（cows’ milk allergy，CMA）在儿童中的发生率为 2%~3%，可能发生在出生后的最初几个月。这种过敏反应与胃肠道炎症和菌群失调有关，因此很可能与以后的 FGID 有关。

(1) Nocerino 等人研究²⁶发现 EHCF+LGG 组的 FGID 发生率显著低于 EHCF 组。此外，FGID 在健康人群中的发生率与 EHCF+LGG 治疗组相似。

(2) 添加益生菌可降低牛奶过敏患儿 FGID 的发生。

内脏高敏感被定义为对内脏感觉的感知增加（即痛觉超敏），可能是内脏传入信号处理变化的结果（反映从肠道到大脑的内脏传输增加），也可能是疼痛下行调节变化的结果²⁸。异常增高的内脏高敏感性被认为是 FGID 的中心病理生理机制。FD 是一种脑-肠疾病模型。胃中食物的存在通过神经激素途径向大脑发出信号。

1、许多潜在诱导因素，如炎症、感染和压力，可引发内脏高敏感性。这些触发因素可以导致粘膜通透性的改变，并引发炎症，释放出致痛因子，包括血清素（5-hydroxytryptamine，5-HT）、组胺、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、蛋白酶和前列腺素。它们能够激活传入伤害性感受器上的受体（痛觉神经），引起急性疼痛以及更持久的功能变化（即外周敏感化）和结构变化（通过增加神经出芽），这是慢性疼痛维持的关键。儿童似乎特别容易在早期出现这种超敏反应。

2、与对照组儿童相比，儿童的内脏高敏感性通常表现为痛阈降低²⁹。肠道特异性超敏反应可能在肠管扩张（如，IBS 的直肠扩张）或对食糜化学成分改变的反应（如，功能性消化不良中的脂质或酸，IBS 中的胆汁）期间观察到，如十二指肠的酸超敏反应可以引起成人的 FD 症状³⁰、脂肪乳输注和脂肪餐后也存在超敏反应。

3、在成人研究中已经证实，餐后状态下胃的敏感性和进食引发的 FD 症状与胃底和胃窦部的超敏性扩张并存³¹。这种超敏反应可以是中枢性的，也可以是外周性的。内脏感觉可以通过传入神经从胃肠道传递到大脑。痛觉从胃到脑传导机制的改变可以解释 FD 患者存在的胃胀痛过敏。相关研究也表明，FD 患者对胃扩张更加敏感，与进食后嗳气、上腹部疼痛、体重降低明显相关³²。

中枢敏感化指的是通过增强神经元功能和中枢神经系统内的神经信号增加疼痛敏感性，从而引发疼痛超敏反应的现象，是一种生动描述了慢性疼痛发展和维持过程的机制³³。

1、2018 年进行的一项纳入 12 项病例对照研究的系统综述，发现了功能性腹痛患儿存在继发性痛觉超敏和皮质痛觉处理变化的证据³⁴。

2、2015 年，一项研究表明，自幼患有 FD 且有创伤史的青少年和青年（8-17 岁）存在时间总和增强现象（即，对恒定强度的重复刺激产生的疼痛感知强度增加）³⁵。

3、一项利用功能性 MRI 确定直肠扩张引起大脑激活的研究结果显示，与健康受试者相比，青少年 IBS 患者表现出更多激活的神经网络（如突显网络），以及更多参与疼痛感知和处理的神经结构（如执行网络和情绪唤醒网络）³⁶。

4、除痛觉超敏外，中枢敏感化还可导致大脑活动的继发性变化，这些变化可以通过电生理或影像学技术来检测。FD 患者可能比正常人更容易出现不明原因的中枢敏感化。

近年来大量数据表明胃调节功能障碍（impaired gastric accommodation，GA）是 FD 的主要病理生理机制之一。功能性消化不良的患儿存在胃功能异常，幽门、胃部及十二指肠等运动协调性均不理想且存在明显动力异常，表现为胃排空和胃适应性扩张障碍，包括胃排空延迟、胃内食物初始分布受损、适应性扩张失调（胃容受性受损）、胃窦运动减弱、胃节律紊乱（胃动过速、胃动过缓和混合性节律紊乱）以及十二指肠空肠动力改变³⁷。这些是诱发 FD 的重要原因。

1、胃容受性是指当胃容量增加时，在不增加胃内压的情况下，胃在进餐过程中适当扩张的能力，胃容受性受损被认为是导致 FD 患者症状的一种运动异常。核素显像和超声研究显示食物在胃内的分布异常，并在远端胃内优先积聚。在成年人中，容受性受损被认为是在发生近端胃³⁸。容受性受损的原因与迷走神经反射异常、内在抑制性神经支配或成人近端胃的平滑肌改变有关³⁹。

2、在 FD 的发病机制中，胃电活动异常可能会引起消化不良等一系列症状。多达 70% 的功能性消化不良患儿存在异常的胃排空或胃电节律⁴⁰。Friesen 等报道，在研究的 30 例 FD 患儿中，50% 存在胃电图（electrogastrogram，EGG）异常，47% 表现为胃排空减慢⁴¹。EGG 异常以节律紊乱为主，空腹状态下以胃动过缓为主，餐后状态下以胃动过速为主。根据罗马 IV 标准，患有功能性消化不良的青少年（8-17 岁）在进食流食后缺乏正常的餐后胃肌电反应或自主神经系统反应⁴²。儿童也有胃肌电活动异常的报道，但由于胃肌电异常、胃排空和症状之间的不一致性，很难确定胃肌电活动在症状产生中的重要性⁴³。

3、儿科患者的恶心可能与放射性核素扫描的胃排空延迟有关⁴⁴。超声波检查对胃窦和胃动力的研究表明，功能性消化不良儿童的胃窦收缩幅度和胃窦动力指数低于健康儿童，并且腹痛的严重程度评分与胃排空率呈负相关。

(1) Haag 等报道成人 FD 的上腹痛综合征（epigastric pain syndrome，EPS）亚组和餐后不适综合征（postprandial distress syndrome，PDS）亚组的胃排空无差异⁴⁵。20%~50% 的成人 FD 患者出现胃排空延迟⁴⁶。

(2) 一项通过营养饮料测试的研究表明，与对照组相比，消化不良儿童的最大摄入量（假定由胃扩张引起的疼痛、不适、恶心和饱胀等症状之前的最大耐受容量）显著降低，胃排空显著减慢⁴⁷。水负荷试验也阐明了类似的结果²。

4、上述研究提示了胃功能不同方面的异常，但大量研究未能发现胃功能异常与功能性消化不良患者症状之间的直接相关性^48-49。仅关注改善胃肠动力异常的治疗（如改善肠道传输或胃排空）并不能完全缓解症状，这表明伴随运动功能障碍的感觉异常可能很重要。由于检测过程的侵入性，儿童和成人的运动功能障碍都没有得到充分的研究。

由于下丘脑-垂体-肾上腺轴在调节心理应激和情绪方面发挥着重要作用，因此被认为是肠-脑相互作用的中心，尽管发现自主神经系统也在其中扮演着重要角色⁵⁰。功能性胃肠病患者出现精神应激状态时，杏仁核激活增加、下丘脑-垂体-肾上腺轴失调[33]。对于健康受试者，急性应激可增加唾液皮质醇水平和肠道通透性[34]。对于FD患者，尤其是上腹痛亚型患者，脑部MRI显示处理传入信号的区域存在功能异常[35]。

下丘脑-垂体-肾上腺轴通过释放皮质醇和促肾上腺皮质激素释放因子（两者在应激条件下均会增加）以及刺激肥大细胞和诱导促炎细胞因子的释放，进而导致经由反馈回路促进肠-脑相互作用^50-51。在 FD 的发病机制中，肠道血清素的改变会导致胃肠道运动障碍、内脏过敏、胃肠道分泌物的改变和脑肠功能障碍。在 FAPDs 的成人和儿童患者中发现，应激时肠道炎症标志物升高，如粪便钙卫蛋白和 CRP⁵⁰。

1、功能性消化不良的儿童中，超过 50% 的患者胃窦区嗜酸性粒细胞和肥大细胞明显激活，并与胃排空延迟和胃心律失常或胃节律紊乱相关⁵²。

2、在一项回顾性队列研究中，没有内镜或常规组织学发现的情况下，儿童功能性消化不良与十二指肠嗜酸性粒细胞的增多强相关⁵³。FD 患儿大多数有十二指肠低度炎症，可以将重点研究的领域转移到胃蠕动、低度炎症和十二指肠黏膜通透性这三点上^54-55。

3、另有研究发现，在一组功能性消化不良的儿童中，患有特应性疾病的儿童（即过敏性儿童）的神经相关肥大细胞数量高于没有特应性疾病的儿童，这一发现也与疼痛强度和腹痛发作频率的增加相关⁵⁶，意味着痛觉感受器激活的阈值较低。患有特应性疾病的儿童，接触牛奶会导致肥大细胞脱颗粒和胃节律紊乱⁵⁷。

儿童的抑郁和焦虑等心理症状先于腹痛等肠道症状⁵⁸。心理因素可能既是 FD 产生的原因，也是其结果，但心理因素本身不足以导致 FD。据推测，它们的致病作用是通过与其他病理生理因素的相互作用来实现的。一旦症状已经出现，心理因素就会对治疗结果产生影响。例如，在 FD 患儿中，焦虑、抑郁、躯体化（表现出多种症状）和灾难化思维与症状严重程度加重、失能情况的加重和疾病持续多年相关⁹。临床试验表明认知行为疗法（cognitive behavioural therapy，CBT）和催眠疗法等心理干预措施有助于减轻症状和失能，并提高生活质量⁵⁹，这支持了上述观察性发现。

有研究报告称，肠-脑相互作用涉及到自上而下和自下而上的过程，因此肠道微生物群也可以影响脑功能^50-51,60。在应激条件下，肠道微生物群可以增加上皮屏障的渗透性，使抗原和/或病原体能够通过并引发炎症反应。由此产生的循环促炎细胞因子，如干扰素-γ（Interferon-gamma，IFNγ）、IL-1 和 IL-6，可能与中枢神经系统通信，刺激大脑中的免疫反应，从而可能引发或加剧心理症状（如焦虑和抑郁）⁶¹。

1、FD 患儿中，损伤时机比导致微生物群-肠-脑轴节点紊乱的多种因素或微生物群-肠-脑轴本身紊乱更为关键。在二十岁之前，特别是从围产期到儿童期再到青春期，所有肠-脑轴构成元素发育和成熟的关键过程至关重要。损伤包括手术（例如脐疝⁶²和幽门狭窄⁶³）、细菌性胃肠感染^64-66、炎症或免疫介导的疾病（如乳糜泻⁶⁷）、炎症性肠病⁶⁸和过敏性紫癜⁶⁹），以及出生后几个月内发生的无害损伤，如出生时的胃吸⁷⁰、牛奶过敏⁷¹和早期使用抗生素⁷²。

2、在一些病例中观察到，从损伤到有症状性 FD 表现之间的明显延迟（某些病例超过 10 年），主要发生在青春期早期，只不过这种显著性的原因尚不完全理解⁷³。

1、哥伦比亚的横断面观察性研究显示，根据罗马 IV 标准，儿童 FD 的患病率为 3%，而按罗马 III 标准，FD 患病率则为 1%⁷⁶。美国的研究显示，按罗马 IV 标准，84.9% 的慢性腹痛患儿可诊断为 FD，而按罗马 III 标准，此比例仅为 52.8%，其中餐后不适综合征占 FD 总数的 81.1%⁷⁷。

2、西班牙及意大利研究发现轻度胃肠道功能紊乱在婴幼儿的发生率分别为 27.8% 和 54.9%，其表现包括肠绞痛、反流、腹泻、便秘^78-79。

3、日本 10~15 岁青少年功能性消化不良的患病率为 2.8%。研究发现这些患者存在睡眠和饮食习惯受损，并且经常伴有直立性调节障碍和头痛的症状⁸⁰。

4、在美国对 949 名儿童进行的一项社区研究中，采用了基于儿科胃肠症状问卷-罗马 III 标准的父母报告，功能性消化不良的患病率为 0.2%⁸¹。

5、Turco 等⁸²报道，PDS 和 EPS 这两种不同的 FD 亚型在儿童群体中是可以识别的。他们报告了 17% 的患儿分类为 EPS，47% 为 PDS，36% 的患儿有两种亚型之间的重叠。6 个月后，PDS 组分别有 19% 转变为 EPS 组，19% 转变为重叠组。最初在重叠组中的 36% 的患儿，在 6 个月后，30% 转变为 PDS 组，19% 转变为 EPS 组。随着时间的推移，亚型的重叠和转变的比例很高。

1、按罗马 IV 标准，我国陕西省中小学生 FD 的患病率为 3%，其中符合餐后不适综合征的为 69.9%，符合上腹痛综合征的为 19.1%，11.0% 的患儿两者皆有⁸³。

2、重庆医科大学附属儿童医院回顾分析了该院消化专科门诊 FGID 发病情况，显示≥4 岁儿童中 FGID 占就诊人数的 34.4%，其中 FD 患病率为 59.0%⁸⁴。

3、2009 年的一项研究显示我国上海市闵行区婴幼儿轻度胃肠功能紊乱的发病率为 38%⁸⁵。

4、2018 年王硕等⁸⁶对我国 15 个城市 4202 例 1~12 月龄婴儿调查发现 33.6% 的婴儿有胃肠道问题，其中溢乳、过度哭闹、排稀便、排便困难的发生率分别为 14.4%、1.7%、23.0%、8.5%。