结节性红斑

EN 病因复杂，发病机制尚未明确。早期脂肪间隔水肿，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，导致活性氧形成；随后少量活化的 CD4⁺T 淋巴细胞浸润，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α 产生。淋巴细胞、巨噬细胞、组织细胞和多核巨细胞聚集在裂隙状或小血管周围，形成 “Miescher 结节”^1-2，炎症可以延伸到脂肪小叶间隔周围区域^2-3。高表达的白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-12，以及生长因子（TNF-α、γ-干扰素、粒细胞集落刺激因子和单核细胞趋化蛋白-1）主要参与 EN 患者的中性粒细胞招募和激活^4-5。EN 可能是全身性疾病的首个体征，可由多个因素如感染、炎症、肿瘤和/或药物等诱发，已被确定的最常见的病因包括链球菌感染、原发性结核病、结节病、白塞综合征、药物、妊娠和炎症性肠病⁶。EN 的常见病因见表 1。

1、感染

(1) 链球菌感染：咽部链球菌感染是 EN 的主要病因。B 型溶血性链球菌所致上呼吸道感染与 EN 关联紧密⁸。机制如下：机体在感染链球菌等病原菌后，可溶性的致病菌抗原与致敏淋巴细胞相互作用，刺激机体产生特异性抗体，形成免疫复合物，该免疫复合物随血流沉积在皮下脂肪小叶间隔血管壁上，激活补体系统，产生局部炎症⁴。

(2) 结核分枝杆菌感染：结核病是继发性 EN 的首要病因。在感染相关 EN 中占 21%⁹。机制如下：

1) 结核分枝杆菌参与 EN 发病，其引起的脂膜炎可能为机体针对其抗原产生的迟发型皮肤超敏反应¹⁰，结核分枝杆菌菌体或者碎片经血液或淋巴系统播散至皮下后，大部分被免疫系统清除，残留的少许菌体抗原导致超敏反应引起皮下组织损伤¹⁰。

2) 机体感染结核分枝杆菌后或在结核病活动期，可溶性结核抗原和致敏淋巴细胞相互作用，刺激机体产生特异性抗体、形成免疫复合物，复合物随血流沉淀在皮肤、血管、黏膜等处，激活补体系统，从而产生炎症，导致局部组织坏死^11-12。

(3) 其他感染

1) 细菌和其他分枝杆菌感染：如葡萄球菌、沙门氏菌、耶尔森氏菌、布氏杆菌、麻风分枝杆菌等^13-15；

2) 真菌感染：如球孢子菌、组织胞浆菌、曲霉菌、酵母菌、毛发癣菌等¹⁶；

3) 病毒感染：如 EB 病毒、巨细胞病毒、病毒性肝炎、新型冠状病毒等¹⁷；

4) 支原体；

5) 衣原体；

6) 螺旋体：莱姆病 ¹⁸、梅毒；

7) 立克次体；

8) 寄生虫：阿米巴原虫、弓形虫等^19-21。

2、自身免疫性/炎症性疾病

(1) 白塞综合征：EN 是白塞综合征最常见的皮肤表现，可见于 15%~78% 的白塞综合征患者²²。抗血管内皮细胞抗体是 BS 的诊断性标记物，在 EN 表现 BS 患者中显著升高。抗 α-1C 微管蛋白抗体是 BS 的新型针对性抗体，也与 EN 发病密切相关²³。

(2) 炎症性肠病：EN 是 IBD 最常见的皮肤表现，4%~15% 克罗恩病和 3%~10% 溃疡性结肠炎患者出现 EN，女性多见^24-29。EN 多与肠病活动性相平行。

(3) 系统性红斑狼疮：EN 在 SLE 的皮肤表现中少见，文献报道发生率约为 1.77%。发生机制可能与自身免疫异常导致血管炎相关³⁰。SLE 出现 EN 表现可能提示为特殊类型的红斑狼疮。

(4) 大动脉炎：大动脉炎的皮肤表现不常见，其中相对常见的是急性炎性结节和 EN 样皮损，有研究提示仅 7.8%TA 患者存在皮肤黏膜损害，EN 占其中 24%³¹。

(5) 结节病：结节病皮肤发病率在 9%~37% 之间，大约 10%~22% 的 EN 由结节病引起³²。有研究表现 EN 与结节病良好预后相关³³。

(6) 其他：结节性多动脉炎可伴有多发非溃疡性 EN³⁴。干燥综合征、类风湿关节炎、成人 Still 病、特发性炎症性肌病及自身免疫性肝病等亦可出现 EN³⁵。

3、肿瘤

肿瘤导致的 EN 是副肿瘤综合征的表现，在淋巴瘤、白血病或实体肿瘤中均有报道^36-41。EN 可在肿瘤发现之前出现，并于原发灶呈并行发展状态，也可提示疾病进展。副肿瘤性 EN 对非甾体抗炎药物或糖皮质激素治疗无反应。

4、药物

与药物相关的 EN 通常不局限于双下肢，常有发热、乏力等，且停止使用相关药物后皮损会消退，一般不复发。

(1) 化学类制剂：磺胺类、口服避孕药、青霉素、溴化物、芳香化酶抑制剂、非甾体抗炎药可引发 EN⁴²。

(2) 生物制剂及免疫检查点抑制剂：TNF-α 抑制剂、PD-1/PD-L1 抑制剂、BRAF 抑制剂可引发 EN^43-44。

(3) 疫苗：有新冠疫苗（莫德纳、辉瑞等）⁴⁵、破伤风-白喉-百日咳疫苗、乙肝疫苗等注射之后引发 EN 的报道⁴⁶。多在第一剂疫苗后伴发 EN，几周后皮损自行多消退。

5、妊娠：妊娠期发生结节性红斑的妇女人数约为 2%^47-48，通常发生在妊娠中期⁴⁹。

6、特发性：特发性 EN 无明确病因。根据病情可进一步分为急性型和慢性型。急性型常见，呈自限性，易复发；慢性型病例改变与急性型相似，但局灶性肉芽肿更明显。有部分病因未明的患者归为特发性 EN，但需对其进行跟踪随访，可能在后期随病程进展明确相关病因。

1、结节性红斑被认为是对各种抗原刺激的超敏反应。

2、EN 可能是由免疫复合物形成并沉积在皮下脂肪间隔的小静脉中所引起⁵⁰。早期病变中循环免疫复合物的发现提示抗原、抗体和补体在 EN 的发病机制中起着重要作用，并且循环免疫复合物可能导致组织损伤^51-52。

3、然而，一些作者报道单纯性 EN 中缺乏循环免疫复合物，并提出了一种 IV 型迟发型超敏反应⁵³。一些粘附分子和炎症介质被发现参与病变的发展。EN 患者的内皮细胞上观察到多种粘附分子，如 E-选择素、P-选择素、血小板内皮细胞粘附分子、血管细胞粘附分子-1 和细胞内粘附分子-1 的表达⁵⁴。

4、EN 早期病变的特征是中性粒细胞浸润，其中活化的中性粒细胞可通过产生活性氧介质而导致组织氧化损伤和炎症^50,55。参与中性粒细胞募集和激活的细胞因子和生长因子在 EN 患者的皮肤（主要是白介素 6、白介素 8、白介素 12、γ 干扰素、粒细胞集落刺激因子和单核细胞趋化蛋白 1）和血清（主要是白介素 6、白介素 8、白介素 12、肿瘤坏死因子 α、γ 干扰素、粒细胞集落刺激因子和单核细胞趋化蛋白 1）中均处于高水平⁵⁶。EN 患者中检测到急性期反应物水平升高⁵²。