肺气肿

1、肺气肿和慢性支气管炎是气流受限状态，包含在被称为慢性阻塞性肺病（COPD）的疾病状态中¹。就像哮喘不再被归为慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）一类一样，慢性阻塞性肺病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）目前对 COPD 的定义也不再区分肺气肿和慢性支气管炎²。

2、肺气肿的病理定义是在细支气管末梢气腔的异常永久性增大，并伴有肺泡壁的破坏，不伴明显的纤维化¹。这一病理过程会导致气体交换减少，损害呼气气流的气道动力学的变化，以及进行性气体潴留³。在临床上，当肺气肿患者出现不可逆气流受限时，就提示疾病阶段发展至慢性阻塞性肺疾病（COPD）。

3、围绕这一定义的理论自 20 世纪 50 年代以来一直存在，其中一个关键概念是不可逆性和/或永久性的肺腺泡损伤。然而，新的数据表明，胶原沉积的增加会导致肺纤维化活跃，这不可避免地与肺弹性结构的破坏有关。一个被称为肺纤维化合并肺气肿（Combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）的疾病已被证明存在于一部分肺气肿患者中⁴。这表明了肺纤维化和持续性肺泡损伤之间的联系。其复杂的机制被认为与 Notch 信号通路和 Wnt 信号通路之间的相互作用有关，这两条信号通路在上皮和间质前体细胞的维持和分化中起着关键作用⁵。

1、吸烟是目前为止最明确的导致肺气肿/慢性支气管炎的环境危险因素。10 例慢性阻塞性肺病中有 8 例是由吸烟引起的⁶。长期职业性暴露于吸入性矿物粉尘、金属烟雾、有机粉尘（如木材，谷物），柴油废气，和/或化学气体或蒸汽估计是 19.2% 的吸烟者出现 COPD 的原因，也是 31.1% 的无吸烟史患者出现 COPD 的原因²。

根据 2013 年的报告，以下人群更容易患慢性阻塞性肺病⁷：

（1）年龄在 65-74 岁之间和≥75 岁的人。

（2）美国印第安人/阿拉斯加原住民和多种族非西班牙裔人。

（3）女性。

（4）失业、退休或无法工作的人。

（5）没有受过高中教育的人。

（6）离婚、丧偶或分居的人。

（7）吸烟者或既往吸烟者。

（8）有哮喘病史的人。

2、最新的系统综述关注了空气污染对慢性阻塞性肺病患者的影响（包括 1990 年以前的文章）；研究人员得出结论，现在比以往任何时候都更迫切地需要继续提高空气质量标准，因为低收入国家的生物质加工显然与不吸烟的成年女性的慢性阻塞性肺病死亡率有关⁸。

3、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（Alpha-1 antitrypsin deficiency，AATD）是一种遗传性疾病，其特征是产生一种异常的 AAT 蛋白。虽然机制并不完全清楚，但是在肺部，低水平的 AAT 导致中性粒细胞弹性蛋白酶失去控制，产生破坏性影响，损伤脆弱的肺部气体交换地区（肺泡），最终导致 30 岁的年轻人出现肺气肿。在慢性阻塞性肺病患者中，估计有高达 3% 的人患有 AATD。它还会对成人和儿童造成危及生命的肝损伤，并引起成人肝癌⁹。

4、大约 2% 使用静脉注射毒品的患者会出现肺气肿。这是由于包含在美沙酮或哌醋甲酯中的不溶性填充物（如玉米淀粉，棉花纤维，纤维素，滑石粉）造成的肺血管损伤引起的。与静脉注射可卡因或海洛因有关的大疱性囊肿主要发生在肺上叶。相反，注射美沙酮和哌醋甲酯与基底膜和全腺泡型肺气肿有关。

5、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染被发现是肺气肿的一个独立危险因素，即使在控制了诸如吸烟、静脉注射毒品、种族和年龄等混杂变量之后也是如此¹⁰。自身免疫缺陷综合征和卡氏肺囊虫感染患者可发生肺顶部和皮层大疱性肺损伤。10-20% 的这种感染患者可观察到可逆的肺囊肿。

6、低补体血症血管炎荨麻疹综合征（Hypocomplementemic vasculitis urticarial syndrome，HVUS）可能与阻塞性肺病有关。其他后遗症包括血管性水肿、非变形性关节炎、鼻窦炎、结膜炎和心包炎。

7、皮肤松弛症，一种以过早衰老为特征的弹性蛋白紊乱。该病通常为先天性，具有多种遗传形式（显性、隐性）。早在新生儿期或婴儿期，就有与皮肤松弛症相关的早熟性肺气肿的描述。这种疾病的发病机制包括在弹性蛋白或弹性蛋白原的合成缺陷。

8、Marfan 综合征是一种常染色体显性遗传的Ⅰ型胶原病，以四肢长度异常、晶状体半脱位和心血管畸形为特征。约 10% 的患者出现包括肺气肿在内的肺部异常。

9、Ehlers-Danlos 综合征是一组遗传性结缔组织疾病，表现为皮肤和关节过度伸展、易擦伤和假瘤。

10、Salla 病是一种在斯堪的纳维亚半岛发现的常染色体隐性遗传性储存障碍；该病的特征是唾液酸在体内各种组织中积累。最重要的临床表现是严重的智力迟钝、共济失调和眼球震颤。

1、慢性阻塞性肺病是全球第四大主要死亡原因，2012 年由其导致的死亡人数超过 300 万。在美国，它是第三大主要死亡原因²。2014年，据报道约有 1570 万美国人（6.4%）被诊断为慢性阻塞性肺病。由于患病率是根据曾被卫生保健工作者告知患有肺气肿或慢性支气管炎的成年人数量计算的，因此实际数字被认为要高得多。大多数患者直到疾病发展到晚期才寻求治疗，超过 50% 的肺功能低下的成年人并不知道自己患有慢性阻塞性肺病。

2、阻塞性肺病负担（BOLD）研究显示，全球 COPD（Ⅱ期或以上）患病率为 10.1%¹¹。这一数字因地理位置和性别而异，男性的合并发病率为 11.8%（8.6-22.2%），女性的合并发病率为 8.5%（5.1-16.7%）。在某种程度上，这种差异可以用吸烟流行的地点和性别差异来解释。这些比率与在对拉丁美洲 5 个国家进行的 PLATINO 研究中观察到的比率相似¹²。

3、2014 年美国外科医生总会的报告发现慢性阻塞性肺病的风险正在增加，尤其是女性。他们患慢性阻塞性肺病的风险现在与男性相似。某些年龄段的女性吸烟者患慢性阻塞性肺病的可能性是从不吸烟的女性的 38 倍以上。此外，女性死于慢性阻塞性肺病的频率比男性高，而且更有可能在年轻时患上严重的慢性阻塞性肺病⁶。

4、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是美国最常见的潜在致命遗传病之一，发病率在男性和女性中大致相同。AATD 在白人中的发病率估计在 1/2500 到 1/3000 之间。在慢性阻塞性肺病患者中，高达 3% 的人患有 AATD。绝大多数 AATD 患者没有被诊断出来；据估计，美国约有 10% 的 AATD 患者得到了诊断。α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）已在几乎所有人群中被发现，但最常见的是斯堪的纳维亚人、英国人、西班牙人和葡萄牙人的后裔⁹。

1、一旦肺上皮细胞屏障和黏液纤毛清除系统形成的呼吸道先天免疫防御被外来/侵入性抗原渗透（例如有毒的香烟成分），活化的炎症免疫细胞（包括多形核细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、CD4+ 和 CD8+ 淋巴细胞）运输抗原至支气管相关淋巴组织（Bronchial associated lymphoid tissue，BALT）。中性粒细胞趋化因子在这里被大量释放。蛋白水解酶如基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMPs）主要由巨噬细胞释放，导致肺上皮细胞屏障的破坏。

2、肺气肿患者的支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞的数量是正常人的 5-10 倍¹³。此外，与巨噬细胞一起，中性粒细胞释放的蛋白酶和自由基过氧化氢加重了上皮细胞的破坏，特别是以基底膜的破坏。这就是中性粒细胞被认为在组织水平上的肺气肿发病机制中非常重要的原因，也是与哮喘患者以嗜酸性炎症反应为主的气道之间的一个区分点。

3、毕竟，肺气肿吸烟者痰液中的 T 淋巴细胞主要是 CD8+ T 淋巴细胞¹⁴。这些细胞释放趋化因子来招募更多的细胞（放大炎症的促炎细胞因子）和促进结构改变的生长因子。氧化应激和蛋白酶的产生进一步放大了炎症反应。氧化剂产生于香烟烟雾，或者从炎症细胞中释放出来。蛋白酶是由炎症细胞、巨噬细胞和上皮细胞产生的，它们通过弹性破坏性蛋白酶和抗蛋白酶之间的失衡促进了细支气管水肿。这种危险的蛋白酶是由巨噬细胞释放的弹性蛋白酶，它负责破坏肺部脆弱的弹性层（弹性蛋白是其中的结构蛋白成分）¹³。这被认为是肺气肿发展的核心。在肺气肿和 AATD 患者中，可检测到弹性蛋白水解产生的肽的数量增加¹⁵。

4、气道重塑的修复过程进一步加剧了肺气肿的解剖紊乱，其关键因素是血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）。血管内皮因子在气道平滑肌细胞中表达，负责新生血管的形成，增多的和可能异常的成纤维细胞发育模式。正是吸烟者气道中粘液增生、细支气管水肿、平滑肌肥大和纤维化这些结构改变导致小气道小于 2 毫米的狭窄。

5、AATD 肺疾病是由于 α-1 抗胰蛋白酶（AAT）蛋白在血液和肺中的相对缺乏引起的。虽然有证据表明 AATD 中导致肺气肿的原因是更复杂的蛋白水解和炎症因子的级联反应，但肺间质内不可控的中性粒细胞弹性酶活性和其导致的结缔组织的破坏仍然是肺气肿发病的重要因素⁹。

6、形态学

（1）病理上定义为终末支气管远端气腔的永久性扩大，肺气肿创造了一个环境，导致可用于气体交换肺泡面积的急剧下降。伴有肺泡隔破坏的单个肺泡的丧失通过两种机制导致气流受限。首先，肺泡壁的丧失导致弹性反冲的减少，从而限制气流。第二，肺泡支持结构的丧失间接导致气道狭窄，这又限制了气流¹⁶。

（2）腺泡中央型肺气肿是最常见的肺气肿类型，主要局限于近端呼吸性细支气管，局灶性破坏，主要见于上肺区。周围的肺实质正常，远端肺泡管和肺泡囊无累及。这种类型也被称为小叶中央型肺气肿，与长期吸烟和吸入灰尘密切相关^17-18。

（3）全腺泡型肺气肿破坏整个肺泡，在肺的下半部分占主导地位。在纯合型（PiZZ）α-1 抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症患者中，常可见全腺泡型肺气肿。在吸烟者中，肺底部的局灶性全腺泡型气肿可能伴发腺泡中央型肺气肿^17-18。

（4）隔旁肺气肿又称远端腺泡肺气肿，主要累及远端气道结构、肺泡管和肺泡囊。这个过程局限在肺隔膜或胸膜周围。虽然气流经常被滞留，但肺顶端大疱可能导致自发性气胸。巨大的大疱有时会对邻近的肺组织造成严重的压迫^17-18。

1、虽然分类的范例不断演变，局部特异性肺气肿的形态病理学分型的仍然有三种类型¹⁹：

（1）腺泡中央型（小叶中央型）

（2）全腺泡型（全小叶型）

（3）隔旁型

2、分级

（1）一秒钟用力呼气量（Forced expiratory volume in one second，FEV1）可以用来对慢性阻塞性肺病的严重程度进行分级。它被标准化为健康对照组预测值的百分比。以下是广泛使用的全球慢性阻塞性肺疾病分级系统（注意，这里使用的是吸入支气管扩张剂后的 FEV1）²：

1）Ⅰ级（轻度）--FEV1 大于或等于预测值的 80%

2）Ⅱ级（中度）--FEV1 大于预测值的 50%，低于预测值的 80%

3）Ⅲ级（重度）--FEV1 大于预测值的 30%，低于预测值的 50%

4）Ⅳ级（极重度）--FEV1 低于预测值的 30%，或者 FEV1 低于预测值的 50% 并伴有慢性呼吸衰竭

（2）呼吸衰竭的定义为：动脉血氧分压（PaO₂）低于 60 mmHg（8.0 kPa）或动脉二氧化碳分压（PaCO₂）高于 50 mmHg（6.7 kPa）。

（3）慢性阻塞性肺病基金会口袋咨询指南（PCG）使用以下 5 种分期：²⁰

1）0 期（正常）--正常肺功能测试不能排除肺气肿、慢性支气管炎、哮喘、COPD 加重或 COPD

2）Ⅰ期（轻度）--FEV1 大于预测值的 60%

3）Ⅱ期（中度）--FEV1 小于预测值的 60%，大于预测值的 30%

4）Ⅲ期（重度）--FEV1 低于预测值的 30%

5）U期（未明确）--FEV1/FVC 比值大于 0.7，FEV1 小于预测值的 80%。这与肌无力和其他疾病的限制是一致的

（4）PCG 的 5 种分期包括了一个正常期和一个没有慢性梗阻的标准的，肺功能降低的未明确期。其他 3 期符合 2011 年美国内科医师学会、美国胸科医师学会、美国胸科学会、欧洲呼吸学会共识声明。确定具有高水平的证据支持使用 FEV1 小于预测值的 60%（中度 COPD）作为临界值，用于区分病情加重风险是否增加，以及使用 FEV1 小于预测值的 30%（重度 COPD）作为临界值，用于区分低氧血症是否需要连续的氧气治疗²¹。