骨代谢异常相关疼痛病

以骨代谢异常相关疼痛作为主要临床表现的疼痛疾病，定义为“骨代谢异常相关疼痛病”。骨代谢异常相关疼痛病是一类以骨代谢异常为发病机制、以疼痛为主要临床表现的疾病。

骨是高度动态变化的器官，以骨多细胞单位（BMU）为最小单位，通过骨重塑的形式维持自身结构刚度、韧性和钙磷平衡。BMU主要由成骨细胞、破骨细胞和骨细胞等构成。正常成人BMU的骨形成量基本等于骨吸收量^1-2，处于骨代谢平衡状态。

1、骨代谢的调节与异常骨代谢的调节主要通过全身调节和局部调节。

全身调节因素包括钙调素、甲状旁腺激素（PTH）、甲状腺素、骨化三醇、生长激素/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、糖皮质激素和性激素等。一部分细胞因子（如IGF-1）同时具有全身调节和局部调节的作用。另一部分包括前列腺素、转化生长因子（TGF-β）等在内的细胞因子则主要参与局部调节。成骨破骨细胞功能的改变、骨及其附属组织（如软骨、滑囊等）微结构和微环境的改变均可导致骨代谢调节功能的紊乱，引起局部或整体骨代谢的异常³。

各种疾病导致的骨代谢调节异常、矿物质流失与不足、活性维生素D缺乏，可以使骨重塑速率降低或升高、骨基质减少或增加，骨矿物质缺乏或沉积过多，引起骨质疏松、骨软化、骨质增生、骨与软骨过度钙化等，表现为骨密度和（或）骨强度下降、慢性骨骼形变、病理性骨折、溶骨性和成骨性改变，并最终引起局部甚至全身的急、慢性疼痛病。

2、骨代谢异常疼痛病的病理改变及机制

（1）骨密度、骨强度下降：骨代谢异常相关的骨密度降低、骨小梁结构变化，常伴随交感神经以及感觉神经的支配密度增加、神经末梢损伤及敏感性增加等病理改变；因破骨细胞活动所致的pH降低，可引起表达瞬态电压感受器阳离子通道V1（TRPV1）和酸敏感离子通道-3（ASIC-3）的外周痛觉感受器敏化，神经末梢、基质细胞以及炎症细胞等部位释放的致痛物质增加，如神经肽、细胞因子和生长因子等，导致局部或全身的急、慢性骨痛³。

（2）骨骼形变：骨代谢异常引起骨的形态改变，导致骨附着的韧带发生撕脱、机化，肌肉出血，进一步激化关节软骨骨化、关节局部炎症反应、骨附属结构的异常改变等。骨的慢性形变表现为身高降低、驼背、关节变形等，对应的协同、拮抗肌群舒缩异常，部分肌肉疲劳甚至痉挛，发生躯体运动受限，并产生慢性骨骼肌肉疼痛⁴。骨关节炎可以引起骨局部过度钙化，并形成骨刺或唇样的骨质，对软组织及其内的伤害性感受器产生反复的机械性刺激，引起炎性疼痛⁵。强直性脊柱炎导致的中轴脊柱部位韧带、肌腱、骨、软骨交界处的炎症反应，最初导致破骨相关细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素-17（IL-17）直接或间接地激活破骨细胞前体细胞；之后，又在一定程度上通过椎体终板等处的异常骨形成，最终导致关节融合，加重局部的炎性疼痛⁶。进行性的骨与关节破坏也是类风湿性关节炎的主要病理过程，局部严重的自身免疫反应引起前列腺素及P物质（SP）等致痛物质的大量释放，导致炎性疼痛；当自身免疫过程建立后，自身免疫复合物会形成可以降解软骨和骨骼的侵袭性组织，这些组织连同炎症因子及免疫细胞等最终引起破骨细胞与成骨细胞的功能异常、局部骨吸收超过骨形成，引起骨、软骨和关节的慢性形变，并最终导致疼痛⁷。

（3）溶骨性或成骨性改变：恶性肿瘤的骨转移通常分为以破坏正常骨为特征的溶骨性骨转移和伴随新生骨沉积的成骨性骨转移，有时两者同时发生。当肿瘤骨转移发生时，肿瘤细胞受体与骨微环境之间的黏附交互作用可以使肿瘤细胞产生更多的血管生成因子和骨质吸收因子，从而促进骨中肿瘤的生长。此外，骨质吸收过程中释放和激活的多种生长因子会刺激骨肿瘤的生长。其中，破骨细胞与核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）是癌性骨痛的主要诱发因素。溶骨性骨转移发生时，破骨细胞释放的质子可以通过激活支配骨骼的感觉神经元上的TRPV1及ASIC引起疼痛，而抑制溶骨性骨质吸收可以显著减少骨痛⁸。另外，原发或转移的肿瘤组织也会侵犯富含神经的骨膜等组织，造成感觉神经的损伤或潜在损伤，产生神经病理性疼痛。

（4）病理性骨折：当骨质疏松、慢性骨骼形变或肿瘤等所导致的骨破坏加重时，易出现病理性骨折⁹。病理性骨折后，骨膜内密集分布的对机械刺激敏感的Aδ纤维和C纤维激活并产生大量伤害性传入信号，导致急性疼痛。由于病理性骨折常发生于脊椎骨，脊神经根可因骨折而受压、损伤，导致神经病理性疼痛。持续的外周痛觉传入信号，导致中枢伤害性传入通路神经元兴奋性的增加和神经元突触功能的长时程增强，发生疼痛的中枢敏化，最终引起急性疼痛向慢性疼痛的转变^10-11。

骨吸收和骨形成的失衡是骨代谢异常的本质，骨代谢异常相关疼痛的发病机制主要包括骨密度与骨强度下降、骨骼形变、骨的溶骨性或成骨性改变和病理性骨折。

根据病因、发病机制，骨代谢异常相关疼痛病可分为以下几类：

（1）退行性：常见于原发性骨质疏松症、骨性关节炎等^3-4，14。

（2）免疫、炎症性：常见于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风、致密性髂骨炎等^12-13。

（3）肿瘤性：肿瘤性骨软化症、原发性或者继发性骨肿瘤以及骨纤维异样增殖等^14-16。

（4）内分泌异常性：常见于内分泌系统疾病及代谢性疾病，如性腺功能减退、糖尿病、慢性肾病等¹⁷；恶性肿瘤引起的内分泌改变、异源性内分泌综合征等^1，19。

（5）药物性：常见于应用包括糖皮质激素、抗癫痫药物、芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素类似物、抗病毒药物、噻唑烷二酮类药物、质子泵抑制剂和过量甲状腺激素等药物后所致^18-19。

（6）遗传性：常见于家族性低血磷（磷尿症）、假性维生素D缺乏症（维生素D依赖性佝偻病）、肾小管性酸中毒及范可尼综合征等²⁰。

（7）其他：包括股骨头坏死、废用性骨质疏松；佝偻病（在成人则为骨软化病）、创伤后及烧伤后骨代谢异常；地方性氟骨症；胃肠道疾病、血液系统疾病、神经肌肉疾病、慢性肾脏及心肺疾病等导致的骨代谢异常疾病等。

此类疼痛病按照骨代谢异常发生的病因与发病机制可分为退行性、免疫炎症性、肿瘤性、内分泌异常性、药物性、遗传性等。