库欣病

库欣综合征（cushing′s syndrome，CS）又称皮质醇增多症，为各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症。根据病因可分为促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）依赖性和 ACTH 非依赖性，前者包括库欣病（cushing disease，CD）和异位 ACTH 综合征，占病因的 70%～80%；后者是肾上腺原发疾病导致的，包括肾上腺皮质腺瘤或腺癌、肾上腺皮质大结节性增生等，占 20%～30%^1-2。库欣病是由分泌 ACTH 的垂体腺瘤引起，可致高皮质醇血症，是内源性库欣综合征的最常见病因（60%～80%）^3-5。库欣病占垂体肿瘤的 15%，大多数为微腺瘤（直径<10 mm），多数直径<6 mm；近 10% 为大腺瘤，可表现为侵袭性，向鞍外扩展或浸润 ^6-8。

大多数垂体 ACTH 细胞腺瘤为单克隆起源的散发性肿瘤，这些腺瘤大量表达表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），发出信号以诱导 ACTH 产生⁹。仅少数（<5%）被发现与家族性肿瘤综合征有关[多发性内分泌肿瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）1 型、MEN4 型、Carney 综合征、DICER1 综合征或家族性孤立性垂体腺瘤]，其发病机制尚不清楚¹⁰，已报道多种基因与 ACTH 细胞腺瘤发生有关。

1、研究显示，30%～60% ACTH 细胞腺瘤存在体细胞泛素特异性蛋白酶 8（ubiquitin-specific protease 8，USP8）基因突变，使 14-3-3 蛋白结合模体结构被破坏，导致 EGFR 持续过表达，使 ACTH 持续过度合成^11-13。USP8 突变型 ACTH 细胞腺瘤以肿瘤较小、侵袭性低、女性突变率高、生长抑素受体 5 型（somatostatin receptor subtype 5，SSTR5）高表达为特征^14-16。研究显示，USP8 突变型 ACTH 细胞腺瘤的复发率更高⁸。

2、USP48 基因的变异则存在于约 6% 至 12% 的腺瘤中¹⁷。USP8 野生型 ACTH 细胞腺瘤存在 USP48 M415I/V 和 BRAF V600E 基因突变，通过增强启动子活性与促黑素皮质素（proopiomelanocortin，POMC）基因转录，促进腺瘤形成，相较于野生型 USP48，USP48 突变型 ACTH 瘤的海绵窦侵袭率更高¹⁸

3、很少发现糖皮质激素受体 NR3C1、BRAF 癌基因和 TP53 发生突变¹⁹。

4、糖皮质激素诱导的细胞周期抑制因子（cdk5 and abl enzyme substrate，CABLES）作为糖皮质激素诱导的细胞周期抑制因子，其基因胚系突变可见于 2% 难治性垂体 ACTH 细胞大腺瘤中²⁰。

1、系统性回顾分析显示，库欣病的汇总患病率为 22 例/百万人，年发病率为 0.24/10 万²¹。瑞典一项全国性研究显示，1987 年至 2003 年库欣病的发病率为 0.16/10 万，2005 年至 2013 年为 0.20/10 万²²。美国健康保险数据库显示，2009 年和 2010 年库欣病的发病率分别高达 0.62/10 万和 0.76/10 万²³。

2、我国尚缺乏大规模流行病学数据。成人库欣病的诊断年龄为 40～60 岁，女性发病率是男性的 5～10 倍²¹。