原发性骨质疏松症

1、骨骼包括Ⅰ型胶原的三股螺旋结构、非胶原蛋白及沉积于其中的羟基磷灰石。骨骼的完整性由不断重复的骨吸收和骨形成过程维持，此过程称为骨重建。骨重建由成骨细胞、破骨细胞和骨细胞等组成的骨骼基本多细胞单位（basic multicellular unit，BMU）实施。成年前骨骼不断构建、塑形和重建，骨形成和骨吸收的正平衡使骨量增加，并达到骨峰值；成年期骨重建平衡，维持骨量；此后随年龄增加，骨形成与骨吸收呈负平衡，骨重建失衡造成骨量丢失。

2、当力学刺激变化或微损伤贯通板层骨或微管系统时，会通过影响骨细胞的信号转导，诱导破骨细胞前体迁移和分化。破骨细胞生成的关键调节步骤包括成骨细胞产生的核因子-κB 活化体受体配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）与破骨细胞前体细胞上的核因子-κB 活化体受体（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）结合，激活 NF-κB 信号通路，促进破骨细胞分化。成骨细胞分泌的护骨素（osteoprotegerin，OPG）与 RANK 竞争性结合 RANKL，抑制破骨细胞的生成。骨吸收后，成骨细胞的前体细胞能感知转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的梯度变化而被募集。成骨细胞由间充质干细胞分化而成，主司骨形成，并可随骨基质的矿化而成为包埋于骨组织中的骨细胞或停留在骨表面的骨衬细胞。

雌激素缺乏是原发性骨质疏松症重要的发病机制之一。雌激素水平降低会减弱对破骨细胞的抑制作用，破骨细胞的数量增加、凋亡减少、寿命延长，导致骨吸收功能增强。尽管成骨细胞介导的骨形成亦有增加，但不足以代偿过度骨吸收，骨重建活跃和失衡致使小梁骨变细或断裂，皮质骨孔隙度增加，导致骨强度下降。雌激素减少能降低骨骼对力学刺激的敏感性，使骨骼呈现类似于废用性骨丢失的病理变化。

骨质疏松症是复杂疾病，是遗传和环境因素交互作用的结果（图 1）。遗传因素主要影响骨骼大小、骨量、骨微结构和力学特性等。人类个体间骨量的差异 50%~80% 由遗传因素决定。利用全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）已鉴定出了近 600 个基因座位与骨密度、骨质疏松症和骨折相关，大约可以解释人类 20% 的骨密度差异。通过 GWAS 发现的具有已知功能的易感基因，主要分布在四条骨代谢生物学通路上：WNT 信号通路（LRP5、SOST、WNT10B、WNT16、SFRP1、FOXC2、LRP4、GPR177 和 CTNNB1）、RANK 信号通路（RANKL、RANK 和 OPG）、维生素 D 信号通路（VDR 和 DBP）和雌激素信号通路（ESR1、ESR2 和 CYP19A1）²。

1、细胞衰老被认为是独立于雌激素不足导致骨质疏松症的重要机制。

2、肠道菌群和骨免疫紊乱参与骨质疏松症的发病机制。

3、骨血管生成-骨吸收-骨形成偶联的三元调控理论。

4、骨形态发生蛋白 9（bone morphogenetic protein 9，BMP9）、成骨细胞能量代谢以及铁稳态在骨质疏松症发生发展过程中均发挥了作用。

老年性骨质疏松症，一方面由于增龄造成骨重建失衡，骨吸收/骨形成比值升高，导致进行性骨丢失；另一方面，增龄和雌激素缺乏使免疫系统持续低度活化，处于促炎症状态。

1、炎症介质，如肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-7、IL-17 及前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）均能诱导 M-CSF 和 RANKL 的表达，刺激破骨细胞，造成骨量减少。

2、雌激素和雄激素在体内具有对抗氧化应激的作用，老年男性性激素结合球蛋白持续增加，使睾酮和雌二醇的生物利用度下降，体内的活性氧类堆积，促使间充质干细胞、成骨细胞和骨细胞凋亡，使骨形成减少。年龄相关的肾上腺源性雄激素生成减少、生长激素（growth hormone，GH）-胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）轴功能下降、肌少症和体力活动减少造成骨骼负荷减少，也会使骨吸收增加。

3、老年人常见维生素 D 缺乏及慢性负钙平衡，会导致继发性甲状旁腺功能亢进症。

4、随增龄和生活方式相关疾病引起的氧化应激及糖基化增加，使骨基质中的胶原分子发生非酶促交联，导致骨强度降低。

骨质疏松症的危险因素分为不可控因素与可控因素，后者包括不健康生活方式、疾病、药物等。

1、不可控因素：主要有种族（患骨质疏松症的风险：白种人＞黄种人＞黑种人）、高龄、女性绝经、脆性骨折家族史。

2、可控因素：

(1) 不健康生活方式：包括体力活动少、吸烟、过量饮酒、日照减少、钙和/或维生素 D 缺乏、过量饮用含咖啡因的饮料、营养失衡、蛋白质摄入过多或不足、高钠饮食、体质量过低等。

(2) 影响骨代谢的疾病：甲状腺功能亢进症、性腺功能减退症、糖尿病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、慢性腹泻、吸收不良、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、卒中和慢性心、肺、肾疾病等¹。

(3) 影响骨代谢的药物：糖皮质激素、抗癫痫药物、肿瘤化疗药物、质子泵抑制剂、芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素类似物、抗病毒药物、噻唑烷二酮类药物和过量甲状腺激素等²。

1、低骨密度：绝经后骨质疏松症患者，依据测量部位不同，骨密度每降低 1 个标准差，骨折风险增加 1.5~2.0 倍。荟萃分析结果显示，低骨密度可以解释约 70% 的骨折风险²。

2、既往脆性骨折史：既往脆性骨折史可预示今后发生骨质疏松性骨折的风险，特别是患者在初次骨折后 1~2 年内，发生再骨折的风险显著升高。随后骨折风险逐渐下降，趋于平缓，但始终高于既往无骨折人群²。

3、跌倒及其危险因素：跌倒是骨质疏松性骨折的独立危险因素。我国不同地区老年人的跌倒发生率为 10.7%~20.6%。老年人跌倒后骨折发生率约为 1/3²。

(1) 环境因素：包括光线昏暗、路面湿滑、地面障碍物、地毯松动、卫生间未安装扶手等。

(2) 自身因素：包括高龄、缺乏运动、平衡能力差、既往跌倒史、肌少症、视觉异常、感觉迟钝、神经肌肉疾病、步态异常、心脏疾病、直立性低血压、抑郁症、精神和认知疾患、维生素 D 缺乏或不足、营养不良、药物（如安眠药、抗癫痫药及治疗精神疾病药物）等。

4、其他：除上述危险因素外，可引起骨质疏松症的危险因素均为骨折危险因素。我国流行病学调查显示，40 岁以上人群中，低股骨颈骨密度、超重、饮酒、长程使用糖皮质激素（>3 个月）、从坐位到站立时长增加均是骨质疏松性骨折的危险因素 [骨质疏松性骨折（或称脆性骨折）是指受到轻微创伤（相当于从站立高度或更低的高度跌倒）即发生的骨折，是骨质疏松症的严重后果]；而高龄、体力活动少、握力低、腰痛和 Sharpened Romberg 测试阳性也是椎体骨折的危险因素²。