自身免疫性脑炎

文献评审 2024-12-16·最新修订 2025-01-07

董毅审核专家
神经科浙江大学医学院附属第二医院
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基础知识

定义

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变。主要累及灰质及其神经元，也可累及白质和血管。当 AE 合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性 AE¹。

流行病学

1、自 2007 年抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体（N‑methyl‑D‑aspartate receptor，NMDAR）脑炎被发现以来，一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白（neuronal cell-surface or synaptic protein）的自身抗体被陆续发现²。

2、目前 AE 患病比例占脑炎病例的 10%～20%，以抗 NMDAR 脑炎最常见，约占 AE 患者的 54-80%³，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白 1（leucine‑rich glioma‑inactivated protein 1，LGI 1）抗体相关脑炎与抗γ-氨基丁酸 B 型受体（γ‑amino butyric acid type B receptor，GABA_BR）抗体相关脑炎等^4-7。

3、国内于 2010 年报道了首例抗 NMDAR 脑炎病例，其后陆续报道了抗 LGI1、GABA_BR、α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（α‑amino‑3‑hydroxy‑5‑methyl‑4‑isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗体相关脑炎、抗接触蛋白相关蛋白 2（contactin associated protein 2，CASPR2）抗体相关莫旺综合征和抗 IgLON5 抗体相关脑病的个案和病例组^8-13。这一大类新型 AE 与经典的副肿瘤性边缘性脑炎有明显不同¹⁴，其靶抗原位于神经元细胞表面，主要通过体液免疫机制引起相对可逆的神经元功能障碍，免疫治疗效果良好（表 1）^15-17。

表 1 自身免疫性脑炎相关的抗神经细胞抗体

对应抗原	抗原位置	发表年龄(岁)	好发性别	脑炎综合征	肿瘤比例	肿瘤类型
抗细胞表面抗原抗体
NMDAR	神经元胞膜	1～85	女性比例高	抗NMDAR脑炎	12-45岁女性 40%	卵巢畸胎瘤
LGI1	神经元胞膜	15～96	男性>60%	边缘性脑炎	5%-10%	胸腺瘤
GABA₂R	神经元胞膜	20～80	男性多见	边缘性脑炎	50%	小细胞肺癌
CASPR2	神经元胞膜	25～70	男性>70%	莫旺综合征边缘性脑炎	<10%	胸腺瘤
IgLON5	神经元胞膜	40～80	男女比例接近	脑病伴睡眠障碍	<10%	-
AMPAR	神经元胞膜	35～85	女性>70%	边缘性脑炎	60%	小细胞肺癌、胸腺瘤
DPPX	神经元胞膜	45～75	男性>60%	脑炎多伴腹泻	<10%	B细胞淋巴瘤
GABA₄R	神经元胞膜	1～75	男女比例接近	脑炎	25%	胸腺瘤
mGluR5	神经元胞膜	20～30	男女比例接近	脑炎	60%	霍奇金淋巴瘤
突触蛋白-3a	神经元胞膜	40～50	女性多见	脑炎	-	-
D₂R	神经元胞膜	0.5 ～17	男女比例接近	基底节脑炎	0	-
GlyR	神经元胞膜	40～60	男女比例接近	PERM	20%	胸腺瘤
抗细胞内突触抗原抗体
GAD	神经元胞质	10～85	女性>70%	边缘性脑炎	<10%	胸腺瘤、小细胞肺癌
两性蛋白	神经元胞质	60～70	女性比例略高	边缘性脑炎	>80%	小细胞肺癌，乳腺癌
抗细胞内抗原抗体
AK5	神经元胞质	60～70	男性多见	边缘性脑炎	<10%	-
Hu(ANNA-1)	神经元胞核	60～70	女性比例略高	边缘性脑炎	>80%	小细胞肺癌，神经母细胞瘤
CV2/CRMP5	少突细胞胞质	40～70	男女比例接近	边缘性脑炎	>80%	小细胞肺癌、胸腺瘤
Ma2	神经元核仁	男30～40	男性>70%	边缘性脑炎，间脑炎	>80%	精原细胞瘤、非小细胞肺癌
Ma2	神经元核仁	女60～70	男性>70%	边缘性脑炎，间脑炎	>80%	精原细胞瘤、非小细胞肺癌
KLHL11	神经元胞核	40～50	100%为男性	菱脑炎	>80%	精原细胞瘤

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注：部分抗体也与其他神经综合征相关，如僵人综合征、亚急性小脑变性与感觉神经元神经病等；NMDAR：N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体； LGI 1：富亮氨酸胶质瘤失活蛋白 1；GABABR：γ‑氨基丁酸 B 型受体；CASPR 2：接触蛋白相关蛋白 2；IgLON 5：IgLON 家族蛋白 5；AMPAR：α 氨基‑3‑羟基‑5‑甲基‑4‑异唑酸受体；DPPX：二肽基肽酶样蛋白；GABAAR：γ‑氨基丁酸 A 型受体；mGluR：代谢型谷氨酸受体；D 2 R：多巴胺 2 型受体； GlyR：甘氨酸受体；GAD：谷氨酸脱羧酶；AK 5：腺苷酸激酶 5；ANNA‑1：1 型抗神经元核抗体；CV 2/CRMP 5：塌陷反应调节蛋白 5；KLHL：Kelch 样蛋白；PERM：伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎；-：无数据可参考

分类

根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征，AE 可分为 3 种主要类型¹⁸。

1、抗 NMDAR 脑炎：抗 NMDAR 脑炎是 AE 的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，与经典的边缘性脑炎有所不同。

2、边缘性脑炎：以精神行为异常、癫痫发作（通常起源于颞叶）和近记忆力障碍为主要症状，脑电图与神经影像学符合边缘系统受累，脑脊液检查提示炎性改变。抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗体、抗 LGI1 抗体、抗 GABA_BR 抗体与抗 AMPAR 抗体相关的脑炎符合边缘性脑炎的特点¹⁵。

3、其他 AE 综合征：包括莫旺综合征（Morvan’s syndrome）、抗 GABA_AR 抗体相关脑炎、伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus, PERM）、抗二肽基肽酶样蛋白（dipeptidyl‑peptidase‑like protein，DPPX）抗体相关脑炎、抗 IgLON5 抗体相关脑病等，这些 AE 综合征或者同时累及中枢神经系统(central nervous system，CNS)与周围神经系统，或者表现为特征性的临床综合征。

诊断

诊断要点：1、临床表现：① 前驱症状：发热、头痛。② 主要症状：抗NMDAR脑炎→精神行为异常、认知障碍、癫痫发作、不自主运动、自主神经功能障碍，易合并NCU重症管理。其他AE亚型→抗LGI1脑炎可见肢体震颤；抗CASPR2抗体相关者伴神经性肌强直；抗DPPX抗体脑炎常伴腹泻。③ 其他症状：睡眠障碍、CNS局灶损害、紧张症。 2、诊断：AE的诊断首先需要综合分析患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2024-12-16

1. Graus F，Delattre JY，Antoine JC，et a1． Recommendeddiagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes[J]．JNeurolNeurosurg Psychiatry，2004，75(8)：1135—1140．DOI：10．1 136／jnnp．2003．034447．

2. Dalmau J，Tuzun E，Wu HY，et a1．Paraneoplasfic anti—N—methyl．．D．．aspartate receptor encephalitis associated with ovarianteratoma[J]．Ann Neurol，2007，61(1)：25-36．DOI：10．1002／ana．21050．

3. Ren H, Fan S, Zhao Y, et al. The changing spectrum of antibody‑mediated encephalitis in China[J]. J Neuroimmunol, 2021, 361: 577753. DOI: 10.1016/j.jneuroim. 2021.577753

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姚亚男、徐斌斌

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