肝病相关血小板减少症

肝病相关血小板减少症（hepatopathy－related thrombopenia，HRT）是指各种急慢性肝病患者（包括急慢性病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、代谢性肝病、隐源性肝病及肝脏肿瘤等）在疾病发展过程中，因肝病本身或肝病相关治疗所致的血小板减少症（thrombocytopenia，TP）。国际上定义为血小板计数低于 150×10⁹ /L，国内通常定义为血小板计数低于 100×10⁹ /L^1-2。

1、慢性肝病患者中血小板减少症的患病率非常高，其中慢性肝炎患者血小板减少症患病率为 6%~16%，肝硬化患者血小板减少症患病率高达 78%³。最常见的是肝炎病毒相关血小板减少症 ⁴。

2、对于肝脏肿瘤患者，除肝病本身外，肿瘤治疗会进一步加剧血小板减少，如接受经肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）治疗患者血小板减少症发生率为 21.3%，≥3 级者为 2%⁵。接受索拉非尼或索拉非尼联合肝动脉化疗灌注术（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）治疗的患者≥3 级血小板减少症发生率分别为 12.0% 和 34.0%⁶。

肝病相关血小板减少症是一个多因素参与的复杂病理生理过程，涉及多种机制：包括血小板生成减少、破坏增加、分布异常和消耗增加、止血系统的再平衡等。

1、血小板生成减少

(1) 肝病患者由于肝细胞破坏导致血小板生成素（thrombopoietin，TPO）分泌减少，TPO 水平降低，成熟巨核细胞数量减少、血小板生成减少。

(2) 病毒（甲型、乙型、丙型肝炎病毒等）、药物（硫唑嘌呤、β－内酰胺类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、干扰素、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨等）可引起骨髓巨核细胞成熟障碍或生成减少导致血小板生成不足。

2、血小板破坏增加

(1) 约 64% 慢性肝病患者可产生抗血小板抗体，引起免疫性血小板破坏¹⁶。

(2) 肝硬化脾肿大，脾内巨噬细胞数量增加、吞噬能力增强，导致血小板破坏增加¹⁷。

(3) 肝硬化引起脉管系统内剪切力增加，高剪切力状态下血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）从球状构象转变为对血小板更具黏附性的长链构象，引起血小板过度聚集，也会使血小板破坏增加¹⁸。

3、血小板分布异常

(1) 肝硬化门静脉高压患者脾脏血液回流受阻，脾脏瘀血肿大，滞留在脾脏血管池内的血小板数量明显增加¹⁹。

(2) 在脾脏极度肿大的情况下，脾脏内的外周血血小板滞留百分比可由生理状态下的 30% 增加至 90%，导致外周血血小板计数明显下降¹⁷。

4、血小板消耗增加

(1) 肝硬化时纤维蛋白溶解增加，凝血和抑制因子产生减少，血管内凝血加速，血小板过度消耗。

(2) 肝病患者接受手术操作，如经肝动脉介入、局部消融、肝切除等，会增加出血风险，引起血小板消耗增加。

5、止血系统的再平衡

(1) 由于肝病患者中促凝和抗凝蛋白都降低，止血系统出现了再平衡^20-22，除了高水平的 vWF 抵消了血小板数目的减少和血小板功能的损伤，在多数患者体内，纤溶抑制剂的减少也和促纤溶因子的减少相抵消^23-24。

(2) 然而，肝病患者的这种止血系统再平衡非常脆弱，在某个特定触发因素下很容易出现出血或血栓。

(3) 肝病患者微弱的止血系统再平衡在发生并发症时容易被破坏，例如细菌感染、肾衰竭。治疗这些并发症十分重要，可以减少出血和血栓形成的风险²⁵。