小舞蹈病

Sydenham 舞蹈病（Sydenham’s chorea，SC），又称风湿性舞蹈病，是 A 组 β 溶血性链球菌（group A beta-hemolytic streptococcal，GABHS）感染后发生的自身免疫性舞蹈病，同时伴有或不伴有心脏炎或关节炎。是一种由遗传因素和环境因素相互作用引起的，抗体介导的自身免疫性疾病。该病特征性表现为一个或多个离散的非自主动作或动作片段（即舞蹈样症状）以随机顺序无规律、非自主地急性发作，同时伴有认知和行为症状的疾病。基于该病与 GABHS 感染在流行病学上的相关性，该疾病经常被视为一种小儿自身免疫性神经精神障碍模型。

1、在急性风湿热（acute rheumatic fever，ARF）中，GABHS 诱发的自身免疫过程是引起心脏瓣膜和关节损伤的主要致病机制^1-3，基于 Sydenham 舞蹈病与 ARF 的相关性，SC 同样被认为是一种自身免疫性疾病。但除了 GABHS 感染与 ARF 之外，早期研究并未能确定其他特定微生物与自身免疫性风湿性疾病之间的因果关系⁴。反而在研究过程中人们发现了微生物与不同自身免疫性神经系统疾病之间的联系[如空肠弯曲杆菌（Campylobacter jejuni）与吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome）¹⁶。

2、自身抗体

（1）致病机制

目前关于 SC 的致病机制，最被人们所认可的假说是，在急性感染时机体产生的抗 GABHS 抗体会与基底神经节表位 （epitope，也称为抗原决定簇）发生交叉反应，使得皮质基底神经节-丘脑-皮层（cortico-basal ganglia-thalamocortical，CBGTC）环路出现问题，进而导致运动、行为和认知症状^2,5-6。SC 的运动和神经精神症状是 GABHS 诱导靶向神经元的自身抗体，进而导致 CBGTC 环路损伤的结果^2,6。

（2）相关证据

1）支持 SC 是一种抗体介导的自身免疫性疾病的初步证据来源于 Husby 等人进行的关键性试验，他们发现在 SC 患者的血清中存在能够与人类基底神经节发生反应的免疫球蛋白 G 抗体⁷。然而，特异性抗体的检出并不足以完全确认某种病理生理机制⁸。事实上，Husby 等人在 1977 年还在亨廷顿舞蹈症（huntington’s disease，一种遗传性舞蹈病）患者的基底神经节中发现了抗原-抗体反应⁹。

2）Kirvan 等人发现，SC 患者的抗体与哺乳动物溶血磷脂 GM1（一种神经元神经节苷脂）和 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖（N-acetyl-β-D-glucosamine，GlcNAc，GABHS 碳水化合物的主要表位）能够发生交叉反应¹⁰。后续研究表明，SC 相关抗体能够与其他神经节表位发生反应，包括 β-微管蛋白和多巴胺 D1 和 D2 受体（dopamine D1 and D2 receptors，D1R、D2R）^11-13。此外，SC 中的这些自身抗体还激活了至少一条细胞内途径，即钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulin dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ）信号途径¹⁴。

3）SC 相关自身抗体既能与 GABHS 细胞壁表位，也能与神经元抗原发生反应^10,12-13,15。另外一项研究发现¹⁶，他们发现 SC 患者的血清抗 D1R 和抗 D2R 自身抗体的滴度高于对照组。更为重要的是，基于 UFMG SC 评分量表的评估发现，抗 D2R/抗 D1R 的比值与 SC 症状的严重程度相关¹⁷。使用多巴胺拮抗剂治疗 SC 的效果也间接支持了这些多巴胺能定向自身抗体在 SC 病理生理学当中的作用¹⁸。来源于啮齿动物模型的证据也证实了多巴胺能定向自身抗体在 SC 致病机制中的作用^12-13,19。此外还有报道称，血清自身抗体滴度下降与 SC 症状改善相关²⁰，而持续性 SC 患者的抗基底神经节自身抗体的滴度较高²¹。

4）然而，在这一假说中存在一项重要的内容缺失，即产生于外周（如颅淋巴结）的自身抗体是如何穿过血脑屏障（blood brain barrier，BBB）到达中枢神经系统，尤其是基底神经节的。尽管有实验研究表明 GABHS 感染可以促使 BBB 破坏¹³，使得外周抗体可以进入到中枢神经系统，但在 SC 患者中证实其外周抗体也确实是通过这种机制进入中枢神经系统的证据仍不确切。

①首先，SC 是 ARF 的晚期表现，通常发生于 GABHS 感染后 4-8 周。结构性神经影像学检查并未明确显示 SC 患者与健康对照人群存在明显差异²²，而有个案报道称 SC 患者表现出基底神经节改变，非特异性的白质高信号²³，以及治疗后表观扩散系数（apparent diffusion coefficients，ADC）改变²⁴。

②功能性神经影像学检查发现，急性 SC 患者的基底神经节表现为高代谢和/或高灌注状态^25-26，表明这些结构的活动增强，但并不一定是 BBB 破坏或局部炎症反应。

③有研究表明，鼻内感染 GABHS 可促使小鼠的颅部淋巴组织产生强烈的特异性 Th17 免疫反应，并且这些 T 细胞可以迁移到大脑中²⁷。在大脑中，GABHS 特异性 Th17 细胞可诱导 IL-17 介导的炎症反应和/或激活小胶质细胞和巨噬细胞，导致 BBB 破坏。这些过程都使得自身抗体能够渗漏到嗅球（olfactory bulb）以及扩散到基底神经节和大脑的其他区域²⁷。

3、细胞因子和其他免疫介质的直接作用

（1）除了自身抗体以外，细胞因子和其他免疫介质的直接作用也在神经功能障碍的发生过程中发挥作用，进而引起 SC 的运动、行为和认知症状²⁸。

（2）相关证据

有少数几项研究对 SC 患者脑脊液（cerebro-spinal fluid，CSF）或血液中的细胞因子和免疫细胞进行了研究。结果表明，舞蹈症状持续存在可能并非是由自身抗体和/或免疫过程所介导，而更可能是由于在 SC 急性期基底神经节的损伤所致²⁹。一项颅脑 MR 波谱（MR spectroscopy，MRS）研究的结果支持这一论断³⁰。而这些证据的实际意义是，假如持续性舞蹈病并非是基于免疫机制发生，那么对于这类患者而言，基于免疫机制的治疗策略似乎也就并不适用。最近，Giray 等人³¹在一个大型 ARF 队列研究中报告了 SC 与中性粒细胞/淋巴细胞比值以及单核细胞/淋巴细胞比值之间的联系。

4、其他因素作用

尽管 GABHS 感染非常常见，并且与之相关的咽炎是儿童和青少年中常见的临床疾病，但 ARF 和 SC 却是相对罕见的疾病，是多种环境因素（如 GABHS 菌株，未经治疗的 GABHS 感染复发）和遗传因素相互复杂作用的结果¹。至于后者，即控制针对 GABHS 的免疫反应的遗传因素似乎会对患者对 ARF 及其并发症（包括 SC）的易感性产生重要影响。

（1）主要组织相容性复合体人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）多态性，尤其是 HLA Ⅱ类（HLA-Ⅱ，与抗原处理和呈递有关的 HLA 类型），始终恒定地与 ARF 易感性相关。例如，HLA-DQA1 和 DQB1 基因位点的变异使得澳大利亚土著居民罹患 ARF 的风险升高³²。

（2）位于 IGHV4-61 基因片段上的免疫球蛋白重链 IGHV4-61*02 等位基因的每个拷贝都可使大洋洲人群罹患风湿性心脏病的风险升高 1.4 倍³³。

1、Sydenham 舞蹈病是儿童中最常见的一种急性孤立性舞蹈病^34-37。SC 为舞蹈样症状的亚急性（数小时至数天内）发作，这种症状通常是全身性的，但其中偏侧舞蹈病也占到所有 SC 的约 20-35%^38-39。SC 的发病年龄通常为 5-15 岁，女性的患病率要高于男性。

2、在发达国家，ARF 和 SC 的患病率和发病率稳步下降，但在发展中国家，它们仍然是重要的卫生健康问题，因为这两种疾病的并发症是这些国家的年轻人心脏手术和中风发生的主要原因^40-41。在发达国家中偶尔也会出现 ARF 和 SC 爆发的情况，并且澳大利亚、加拿大和新西兰的土著居民具有更高的罹患 ARF 和 SC 及其并发症的风险^42-43。

1、SC 的病理基础是 GABHS 诱导的自身免疫过程，有多种机制参与其中，但最有可能的是抗链球菌多反应性抗体，通过分子模拟过程，识别神经元细胞外表面和/或细胞内抗原²。人们认为这一过程破坏了皮质-基底神经节-丘脑-皮质（cortical-basal ganglia-thalamo-cortical，CBGTC）环路的信号传导。

2、舞蹈病通常与 CBGTC 环路中的一些神经递质异常相关，包括多巴胺能过度传递，γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）缺乏，以及乙酰胆碱活性改变。