低血磷性骨软化与佝偻病

与 X 染色体内肽酶同源的磷酸调节基因（phosphate-regulating gene with homology to endopeptidases on the X chromosome，PHEX）突变引起的 X 连锁低磷性佝偻病（X-linked hypophosphatemic ricket，XLH，OMIM#307800、OMIM#300554）；

成纤维细胞生长因子 23（fibroblast growth factor 23，FGF23）基因突变引起的常染色体显性低磷性佝偻病（atosomal dominant hypophosphatemic rickets，ADHR，OMIM#193100）；

非胶原基质蛋白的基因（dentmatrixprotein 1，DMP1）、核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 1（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1，ENPP1）基因突变引起的常染色体隐性低磷性佝偻病（autosomal recessive hypophosphatemic rickets I，ARHR1，和 autosomal recessive hypophosphatemic rickets II，ARHR2，OMIM#241520、OMIM#613312、OMIM#259775）；

SLC34A3 基因突变引起的遗传性低磷性佝偻伴高尿钙症（hypophosphatemic rickets with hypercalciuria，HHRH，OMIM#241530）等¹。

获得性低血磷性佝偻病/骨软化症最常见的原因为肿瘤性骨软化症（tumor induced osteomalacia，TIO）和由于先天因素、其他疾病、药物或毒物引起的肾小管损害或范可尼综合征。

磷是构成细胞组织，参与细胞、组织代谢的重要元素。85% 磷元素储存于骨组织，14% 分布于软组织及细胞外液中。为了满足机体代谢需要，细胞外磷离子通过饮食吸收和肾脏调节使血磷浓度维持在较低水平。食物是机体获得磷的主要来源，大部分食物如肉类、鱼类均富含磷，食物中 60%～65% 的磷以 H₂PO₄⁺或 HPO₄^2-形式被小肠吸收，经肠道吸收的磷参与细胞、组织及骨骼代谢。磷的排泄主要通过肾脏，约 80% 磷可经近端肾小管的钠磷协同转运子（NaPi）重吸收²。

NaPi 是肾近端小管及肠上皮细胞上吸收磷酸盐最重要的磷离子转运体，主要有分布于肾小管顶端膜的 NaPi-IIa、NaPi-IIc 和 NaPi-III，以及分布于十二指肠及空肠刷状缘的 NaPi-IIb 转运体。NaPi 的表达受体内多种内分泌激素、机体内环境影响，并在低血磷性佝偻病的发病机制中起重要作用³。

胃肠道对磷吸收和肾脏排磷是维持磷元素在体内平衡的基础。体内部分激素或是代谢紊乱的状态也是调节磷重吸收的重要因素。甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、心房利钠肽、糖皮质激素、高钙血症、高磷血症可以抑制肾磷重吸收，而人胰岛素样生长因子（IGF-1，Insulin-like growth factor 1，IGF-1）、生长激素、胰岛素、甲状腺激素、低钙血症、低磷血症可以刺激肾脏对磷的重吸收³。而 PTH、FGF23 被认为是影响肾小管重吸收磷最重要的调磷因子。

FGF23 是骨来源的体液因子，主要由成骨细胞及骨细胞分泌，在骨细胞中高表达，然后分泌至肾脏，与肾小管上皮 FGFR1c 受体及辅因子 klotho 蛋白结合，通过 MEK/ ERK1/2 激活 MAPK 信号转导途径，产生生物学效应⁴，在体内磷稳态维持及维生素 D 调节方面发挥十分重要的作用。

其活性形式为全段 FGF23（intact FGF23，iFGF23），当 iFGF23 被降解为氨基端（nFGF23）和羧基端片段（cFGF23）后则失去生物活性。iFGF-23 主要经由肾脏发挥作用，通过抑制肾近端小管钠-磷共转运蛋白 2a 和 2c（NaPi-2a 和 NaPi-2c）表达，直接抑制肾脏磷的重吸收，导致经肾脏磷丢失增多；另一方面，iFGF-23 可以通过抑制 1α-羟化酶同时促进 24-羟化酶作用，抑制 1，25-二羟维生素 D[1，25（OH）₂D]的生成，进而抑制肠道对磷的吸收^5-6，同时上调维生素 D24 羟化酶的表达（Cyp24a1），使维生素 D 的代谢产物失活。

在甲状旁腺中，FGF23 直接刺激甲状旁腺激素的合成与分泌，抑制合成，而甲状旁腺激素同时也可以通过调节钠磷离子转运体表达来调节肾磷的重吸收。因此，FGF23 和甲状旁腺素通过增加尿磷排泄，维持体内磷的平衡⁷。PHEX、DMP1、ENPP1 作为 FGF23 上游通路的调节基因，具有抑制 FGF23 合成的重要作用，一旦上游基因发生失活，可以上调 FGF23 的表达，导致低磷性佝偻病的发生。

XLH

XLH 的致病基因是 PHEX 基因，该基因的失活突变可导致 XLH 的发生^8-10。PHEX 蛋白在骨质矿化的初始时期主要由成骨细胞、骨原细胞以及成牙质细胞表面高表达，在信号转导过程中起重要作用。

PHEX 蛋白是 M13 金属蛋白酶家族成员，其编码基因包含 22 个外显子，编码蛋白含 749 个氨基酸。正常 PHEX 基因编码的 PHEX 蛋白是一种单跨膜蛋白，属于膜结合的金属蛋白酶家族，与内肽酶家族具有高度的同源性，可降解 FGF-23 使其失活。

XLH 患者由于 PHEX 基因突变，其内肽酶样活性降低，血清中 FGF-23 的水解灭活受限或生成增加，使多数 XLH 患者血 FGF-23 水平升高¹¹，进而导致肾脏磷排泄增加，1，25（OH）₂D 的生成减少，导致低磷血症､骨软化症。

ADHR

由 FGF-23 基因位于 176 至 179 位的 RXXR 基序上编码精氨酸（R）密码子的杂合突变导致¹²，精氨酸被谷氨酸或者色氨酸替代¹³。正常情况下 FGF-23 分子中 Arg179 与 Ser180 分离使 FGF-23 失活，此区域突变导致 FGF-23 降解受抑制，血 FGF-23 水平升高，减少肾近端小管 NaPi-IIa 和 NaPi-IIc 的表达，导致尿磷排泄增加，进而导致低血磷性佝偻病/骨软化症。

研究发现 ADHR 患者的血清 FGF23 水平并不是普遍增高，但是增高的 FGF23 浓度和低血磷程度相关，以及达到临床缓解的 ADHR 患者 FGF23 浓度有相对较低的水平，表明 FGF23 的水平可能会随疾病活动程度发生改变¹⁴。

最近研究发现，铁离子可能是调节 FGF23 表达的关键因素。部分迟发型发病的患者，发病通常在青春发育启动和妊娠期，这可能与体内铁缺乏状态相关。ADHR 患者血清铁离子和 FGF23 水平呈负相关¹⁵；ADHR 小鼠模型也得出相同结论¹⁶。

ARHR

ARHR1

ARHR1 由编码牙齿和骨骼 DMP1纯合突变所致，DMP1 基因在人染色体定位于 4q21，在小鼠定位于 5q21。

DMP1 是小整合素结合配体 N-连接糖蛋白 家族之一，位于骨基质中，参与构成骨组织非胶原蛋白，在调节成骨细胞的成熟、分化、迁移、调节骨基质矿化等方面有着重要作用。该基因突变导致其编码的牙基质蛋白 1（DMP1）功能缺失¹⁷。

后期研究发现，除了牙本质中，其在多种组织中皆有表达并参与生物矿化过程，尤其是骨组织中表达量较高，并且可以作为转录因子参与基因转录。当 DMP1 基因的缺失会引起骨细胞成熟障碍和增加 FGF23 的表达，引起骨骼矿化障碍，但作用机制尚不明确。

ARHR2

ARHR2 是由编码外生 ENPP1 基因失活突变引起，导致其编码的外生核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶失活¹⁸。ENPP1 基因位于 6 号染色体，共 25 个外显子，作用是生成无机焦磷酸盐 PPi，抑制羟基磷灰石晶体沉积和成骨细胞分化。ENPP1 基因突变可导致组织钙化异常，引起婴儿泛发性动脉钙化（generalized arterial calcification of infancy，GACI）。ENPP1 基因突变患者血 FGF-23 水平升高，有研究报告显示共 11 位患者中有 5 位血清 FGF23 水平增高，但其机制目前尚不明确。

ARHR3

ARHR3 其致病基因为序列相似 20 家族成员 C（family with sequence similarity 20，member C，FAM20C）基因¹⁹。已知 DMP1 的磷酸化有赖于 FAM20C，当 FAM20C 功能缺失时，DMP1 部分磷酸化障碍，进而影响 FGF-23 的代谢。

肿瘤性骨软化症

TIO 是一种罕见的副肿瘤综合征，由肿瘤引起肾脏排磷增加导致的低磷血症造成骨骼矿化不良。TIO 的肿瘤中，70%～80% 是尿磷性间叶肿瘤，包括血管外皮细胞瘤、骨肉瘤、巨细胞瘤。肿瘤分泌过多的 FGF23，导致低磷血症和活性维生素 D 生成减少，进而导致低磷血症和骨软化症。尽管 TIO 导致 FGF23 分泌过多的确切机制仍不明确，但近年来仍有较多相关发现和进展，如融合基因（fibronectin-FGFreceptor1､fibronectin-FGF1）与 Klotho/FGFreceptor1 复合体在其中的作用等²⁰。

罕见的 FGF23 介导的低磷血症

其他一些罕见的 FGF23 介导的低磷血症，包括表现为皮肤、眼、脑异常以及低磷性佝偻病的表皮痣综合征，GNAS 基因突变引起的 McCune-Albright 综合征，由 NF1 基因突变引起的神经纤维瘤 I 型。近年来，不少关于 Raine 综合征相关的研究见诸报道，Raine 综合征是由 FAM20C 纯合或复合杂合突变引起的常染色体隐性遗传性疾病。实验证实 FAM20C 可以通过增加 DMP1 表达来抑制 FGF23 的产生，FAM20C 基因敲除小鼠通过降低 DMP1 表达引起 FGF23 相关低磷性佝偻病²¹。

通常是由于肾小管功能异常，对磷的重吸收减少，导致低磷血症引起的骨软化症。不同于 FGF23 介导的低血磷性佝偻病/骨软化症，此类患者的血 FGF23 水平没有升高，甚至降低。

HHRH

HHRH 是 SLC34A3 基因突变引起的常染色隐性遗传性疾病。SLC34A3 编码的 NaPi-IIc 功能障碍，与 XLH 不同，血清 PTH 水平通常降低或者正常。由于 FGF23 水平并不增高，肾小管对磷的重吸收减少，使尿磷酸盐排出增加，患者血清 1，25（OH）₂D 浓度正常或者出现与低磷血症程度相当的升高²²。由于血 1，25（OH）₂D 水平偏高，肠道钙吸收继发性增加，很可能发生高钙尿症，甚至发生肾结石。

其他先天性或获得性的肾小管损害，由 SLC34A1 基因突变引起的 Fanconi 综合征（范可尼综合征）、CLCN5 基因突变引起的 Dent 病均使肾小管对磷重吸收能力降低，导致低血磷性佝偻病/骨软化症。