早期结直肠癌和癌前病变

1、上皮内瘤变：是一种病理诊断术语

(1) 低级别上皮内瘤变（low⁃grade intraepithelialneoplasia，LGIN）相当于原来的轻、中度异型增生，

(2) 高级别上皮内瘤变（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN）则包括重度异型增生、原位癌、原位癌可疑浸润以及未穿透黏膜肌层的分化良好的黏膜内癌。

(3) 进展期腺瘤是直径>10 mm 和（或）含有绒毛结构和（或）有高级别上皮内瘤变的腺瘤；非进展期腺瘤指<10 mm 的管状腺瘤且不伴有重度异型增生。

2、结直肠癌

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是起源于结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤，是常见的恶性肿瘤之一。

3、早期结直肠癌

指浸润深度局限于黏膜及黏膜下层，无论大小及有无淋巴结转移的 CRC。肿瘤浸润局限于黏膜层者称为黏膜内癌（M 期癌），浸润至黏膜下层但未侵犯固有肌层者称为黏膜下癌（SM 期癌）^1-2。

4、侧向发育型肿瘤

侧向发育型肿瘤（laterally spreading tumor，LST）指直径≥10 mm，沿肠壁黏膜侧向扩展而极少向肠壁垂直生长的一类表浅性结直肠病变³，依据其表面形态可分为颗粒型（LST granular type，LST-G）和非颗粒型（LST non-granular type，LST-NG）。LST-G 又分为颗粒均一型（nodular homogeneous type，LST-G-H）和结节混合型（nodular mixed type，LST⁃G⁃M），LST⁃NG 又分为扁平隆起型（flat elevated type，LST⁃NG⁃F）和假凹陷型（pseudo⁃depressed type，LST⁃NG⁃PD）。LST 有黏膜下浸润风险。

5、遗传性结直肠癌

遗传性结直肠癌主要分为两类：第 1 类为非息肉病性综合征，包括林奇综合征（Lynch syndrome）和家族性结直肠癌 X 型林奇样综合征⁴。第 2 类是息肉病性综合征，包括家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）、MUTYH 基因相关息肉病（MUTYH⁃ associated polyposis）、遗传性色素沉着消化道息肉病综合征（Peutz⁃Jeghers syndrome，PJS）、幼年性息肉综合征（juvenile polyposis syndrome，JPS）和锯齿状息肉病综合征（serrated polyposis syndrome，SPS）。

6、间期结直肠癌

间期结直肠癌（interval colorectal cancer）也称为结肠镜后结直肠癌（post⁃colonoscopy colorectal cancer，PCCRC），指结肠镜筛查或监测未被发现，而在推荐的下一次检查日期前发生的 CRC⁵。

7、多原发性结直肠癌

是指同一患者在结直肠内发生多个不同部位的原发癌，包括同时性结直肠癌（synchronous CRC，SCRC）和异时性结直肠癌（metachronous CRC，MCRC）。SCRC 通常是指发生在第 1 次原发癌后 6 个月内发现的癌，而 MCRC 指发生在第 1 次原发癌后 6 个月以上的癌。SCRC 发生率为 2%~5%，而结直肠癌患者肠道其他部位腺瘤的发生率为 22%~42%^6-8。

1、概述

结直肠癌前病变指已证实与 CRC 发生密切相关的病理变化，包括结直肠腺瘤、腺瘤病（家族性腺瘤性息肉病以及非家族性腺瘤性息肉病）、无蒂锯齿状病变（sessile serrated lesions，SSL）、传统锯齿状腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）以及炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）相关的异型增生。大部分 CRC 癌前病变进展缓慢，长达数年至数十年。

2、结直肠腺瘤

结直肠腺瘤又称为普通型腺瘤，发生于结直肠黏膜上皮，是最常见的癌前病变，发生率随年龄增加而增高，80%~90% 的散发性结直肠癌（colorectal cancer，CRC）均遵循“腺瘤—癌”的发生发展途径⁹。按照定义，结直肠腺瘤均具有异型增生¹⁰，按腺瘤的结构特点可分为管状腺瘤（绒毛结构成分少于 25%）、绒毛状腺瘤（绒毛结构成分超过 75%）和管状绒毛状腺瘤（绒毛状成分在 25%~75% 之间）。

3、进展期腺瘤

进展期腺瘤由于有确切的癌变风险，多在筛查项目中作为可预防 CRC 的替代指标用于比较筛查效能。进展期腺瘤指满足以下 1 条或多条标准的腺瘤：

(1) 长径≥10 mm；

(2) 为绒毛或管状绒毛状腺瘤；

(3) 有高级别异型增生¹¹。

4、腺瘤性息肉病

(1) 家族性腺瘤性息肉病

家族性腺瘤性息肉病是 APC 基因胚系突变引起的常染色体显性遗传病，包括经典型家族性腺瘤性息肉病（classical FAP）和衰减型家族性腺瘤性息肉病（attenuated FAP）。家族性腺瘤性息肉病的结直肠息肉在组织学上几乎均为各种普通型腺瘤，发展为 CRC 的风险几乎为 100%。

(2) 非家族性腺瘤性息肉病

MUTYH 基因相关息肉病是由 MUTYH 双等位基因突变引起的常染色体隐性遗传综合征，且 APC 基因突变检测阴性，肠道表型有典型的多发性腺瘤样息肉（其息肉类型也可以是增生性息肉或无蒂锯齿状病变）或无伴发肠道息肉的 CRC¹²。

5、锯齿状病变

2019 年世界卫生组织指南第 5 版更新了锯齿状病变的分类（表 1）¹³。SSL 及 TSA 为癌前病变，可通过锯齿状途径发展为结直肠癌，锯齿状途径是除传统腺瘤癌变之外的另一重要癌变途径，而且是间期癌发生的重要原因之一^14-15。锯齿状途径涉及一系列基因水平及表观遗传学的改变，主要的分子机制包括 BRAF 突变、KRAS 突变、CpG 岛甲基化以及微卫星不稳定性^14-15。近期一项研究显示，近端锯齿状息肉的检出率与结肠镜后间期结直肠癌的发生率呈负相关¹⁵。

(1) 增生性息肉

增生性息肉（hyperplastic polyps，HP）指无恶性转化风险的良性病变，占锯齿状病变的 75%。

(2) 无蒂锯齿状病变

SSL 是 2019 年世界卫生组织新增术语，既往被称为无蒂锯齿状腺瘤/息肉（SSA/P）。是经由锯齿状途径癌变最重要的癌前病变¹⁶，占锯齿状病变的 25%。虽然无明显细胞异型性，但有明显结构异型性，是较为特殊的癌前病变，目前病理诊断仍有一定的异质性¹⁷。一般认为是 BRAF 基因突变相关 CRC 的癌前病变¹⁸。

(3) 伴有异型增生的无蒂锯齿状病变

伴有异型增生的 SSL（sessile serrated lesions with dysplasia，SSL-D）发病率约 25%。SSL 如伴有细胞异型增生，进展为癌的速度则快于普通型腺瘤，目前不主张对细胞异型程度进行分级¹⁸，临床按腺瘤伴高级别异型增生进行随访，通常在完全切除后 1 年内复查¹⁰。

(4) 传统锯齿状腺瘤

TSA 发病率不足 1%¹⁹，与 HP、SSL 同属于锯齿状病变。TSA 发生率低，占结直肠息肉的 1%~2%^10,18。TSA 也经由锯齿状途径癌变²⁰，一般认为与 KRAS 基因突变相关 CRC 的关系较为密切，恶性变途径主要包括 KRAS 突变、BRAF 突变、CpG 岛甲基化以及 WNT 通路激活等²¹。

6、炎症性肠病相关异型增生

异型增生多发生于炎症程度重的部位，常为多灶性、相互不连续的病灶²²。是评估溃疡性结肠炎患者恶变危险度的标志。

1、概述

在 CRC 防控中，癌前状态一般用于描述患癌风险明确升高的临床状态或癌前病变的临床前状态，如 IBD 的慢性炎症、遗传或家族性 CRC 的临床前状态等。虽然 CRC 并不从癌前状态直接发展而来，但却能提示一部分特定患者后期发生癌或癌前病变的风险明显增加。

2、IBD 的慢性炎症

在结直肠黏膜中，IBD 的慢性炎症是较为公认的癌前状态。累及结肠长度相当的溃疡性结肠炎和克罗恩病癌变风险相似²³。溃疡性结肠炎患者发生异型增生或癌风险升高的因素包括：病程、疾病累及范围²⁴、CRC 家族史、起病年龄和内镜下及组织学炎症严重程度^25-27。

3、遗传性 CRC

(1) 一类是非息肉病性 CRC，Lynch 综合征是其中的重要代表，MLH1 和 MSH2 是最主要的相关基因，其胚系突变占所有 Lynch 综合征基因突变的 80%~90%^28-29，家系中携带错配修复基因（MMR）胚系突变的成员 CRC 风险明显升高，携带 MSH6 或 PMS2 胚系突变的个体到 70 岁时，患 CRC 风险为 10%~22%，而携带 MLH1 和 MSH2 胚系突变个体的风险高达 52%~82%。

(2) 另一类是息肉病性综合征，除家族性腺瘤性息肉病是以遍布整个结直肠、从数十个到上百个腺瘤性息肉和微腺瘤为临床表现的常染色体显性遗传综合征外，其他如遗传性色素沉着消化道息肉病综合征和幼年性息肉病综合征的主要病变一般不是经典的癌前病变，这类病变主要为错构瘤性息肉，不伴随异型增生，但可发展为错构瘤相关性异型增生，继发 CRC 的风险明显升高，遗传性色素沉着消化道息肉病综合征和幼年性息肉病综合征终身发生 CRC 的累计风险分别约为 40% 和 60%，其息肉发生异型增生前也归为癌前状态。

(3) 锯齿状息肉病综合征

1) SPS 的病变是锯齿状病变，符合 SPS 诊断标准而未达到癌前病变标准的状态也归为癌前状态，临床分为 2 种类型：

11 型：在直肠近端的结肠至少有 5 个长径≥5 mm 的锯齿状病变或息肉，其中至少 2 个长径≥10 mm，发生部位更多位于近端结肠，可见多个体积较大的 SSL，此型发生 CRC 的风险高，常见 BRAF 基因突变。

22 型：结肠各段可见超过 20 个任意大小的锯齿状病变或息肉，其中至少 5 个位于直肠近端，此型发生癌的风险较低¹¹。

2) SPS 患癌风险与分型、临床表现和息肉病理相关³⁰。在 2 项回顾性多中心队列研究中，SPS 患者中有 16% 和 29% 发生 CRC，大多在诊断前或诊断当时就已发生^31-32，随访中 CRC 的 3 年和 5 年累积发生风险分别为 3.1% 和 6.4%³³。

1、CRC 已成为全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率位居全球恶性肿瘤的第 3 位⁴⁸。随着人们生活水平的不断提高以及生活方式的改变，我国 CRC 的发病率呈逐年上升趋势，多数患者在确诊时已属于中晚期。

2、国家癌症中心基于肿瘤登记及随访监测最新数据，发布 2022 年中国恶性肿瘤疾病负担情况⁴⁹，我国结直肠癌发病率在全部恶性肿瘤中位居第二：

(1) 2022 年我国新发结直肠癌患者 51.71 万，中标发病率 20.29/10 万（中标率：2000 年中国人口年龄标准化率），世标发病率 20.10/10 万（世标率：Segi′s 世界人口年龄标准化率）。男性新增结直肠癌 30.77 万例，女性新增结直肠癌 20.94 万例。

(2) 2022 年我国城市新发结直肠癌患者 32.05 万，中标发病率 21.71/10 万，世标发病率 21.55/10 万；2022 年我国农村新发结直肠癌患者 19.66 万，中标发病率 18.49/10 万，世标发病率 18.23/10 万。

1、CRC 死亡率位居全球恶性肿瘤的第 2 位⁴⁸。2022 中国癌症统计报告显示：我国结直肠癌死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第四⁴⁹。

2、2022 年我国结直肠癌死亡患者 24.00 万，中标死亡率 8.62/10 万，世标死亡率 8.56/10 万。男性新增结直肠癌死亡患者 14.26 万例，女性新增结直肠癌死亡患者 9.74 万例⁴⁹。

3、我国 CRC 筛查项目起步较晚，全国性的 CRC 筛查计划刚启动试点⁵⁰，公众对于 CRC 的预防和筛查知识缺乏了解，一般人群接受 CRC 筛查的比例严重偏低，因此 CRC 早期诊断率较低、预后较差，平均五年生存率仅为 57.6%，远低于欧美国家水平⁵¹。

我国 CRC 流行病学具有以下特征^49,52-53：

1、时间分布特征：中国人口标化（简称中标）发病率和死亡率逐年上升，1990-2019 年，CRC 中标发病率和死亡率的平均年度变化百分比（average annual percentage change，AAPC）分别为 3.6％和 1.4％。

2、地区分布特征：2022 年我国城市结直肠癌死亡患者 14.29 万，中标死亡率 9.02/10 万，世标死亡率 8.98/10 万；2022 年我国农村结直肠癌死亡患者 9.71 万，中标死亡率 8.17/10 万，世标死亡率 8.07/10 万⁴⁹。另外，CRC 在我国东部地区的发率和死亡率均高于中部地区和西部地区。2021 中国肿瘤登记年报数据显示，东、中、西部地区的年标发病率分别为 20.34/10 万、16.05/10 万、16.16/10 万，而中标死亡率分别为 8.29/10 万、7.32/10 万、7.78/10 万。

3、性别分布特征：2022 年男性 CRC 中标发病率和死亡率分别为女性的 1.55 和 1.74 倍。男性各年龄段的发病率和死亡率均明显高于女性，且随年龄升高，差距逐渐增大。

4、年龄分布特征：我国 CRC 发病率在 35 岁后上升明显，在 80～84 岁年龄组达到峰值；死亡率在 40 岁后明显上升，85 岁及以上年龄组的死亡率达到顶峰。