恶性贫血（pernieious anemia）是由于体内内因子缺乏或存在抗体所致的维生素 B 12 吸收障碍，与遗传因素和人种有关，欧美国家白人常见。
病因
巨幼红细胞贫血的病因很多，其中最常见的是维生素 B12 或叶酸缺乏。
叶酸缺乏
1、摄入减少
(1) 膳食不足（蔬菜缺乏或过分烹煮）
(2) 酗酒
2、需要量增加
(1) 妊娠及哺乳
(2) 婴幼儿生长及青少年发育期
(3) 甲状腺功能亢进，溶血性疾病，恶性肿瘤及某些皮肤病（皮肤癌、牛皮癣）
3、吸收利用障碍
(1) 空肠手术
(2) 热带性口炎性腹泻、麦胶肠病及乳糜泻
(3) 药物（抗癫痫药、磺胺药、甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、三甲氧苄氨嘧啶等）
(4) 先天性（缺乏 5，10-甲酰基四氢叶酸还原酶）
4、丢失增多
血液透析
维生素 B12 缺乏
1、摄入减少
(1) 膳食不足（食物中缺少动物蛋白）
(2) 胃酸缺乏（萎缩性胃炎及全胃切除后）
2、吸收利用障碍
(1) 胃部手术（全胃切除）
(2) 内因子缺乏
(3) 恶性贫血（存在内因子抗体）
(4) 胃黏膜损伤（腐蚀性或萎缩性）
(5) 慢性胰腺疾病
(6) 病原体感染小肠细菌过度生长（肠憩室或手术后的盲袢）、鱼绦虫感染
(7) 回肠疾病
1) 炎症（Crohn 症）
2) 手术切除
3) 肿瘤，硬皮病，肠结核
4) 热带性口炎性腹泻、麦胶肠病及乳糜泻
(8) 其他先天性（转钴胺素 Ⅱ 缺乏）
药物抑制 DNA 合成
1、嘌呤合成
甲氨蝶呤，6-巯基嘌呤，6-鸟嘌呤，硫唑嘌呤
2、嘧啶合成
甲氨蝶呤，6-氮杂尿苷
3、胸腺嘧啶合成
甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶
4、DNA 合成
羟基脲，阿糖胞苷
5、其他
氧化亚氮
发病机制
1、叶酸和维生素 B12 是 DNA 合成过程中的重要辅酶，缺乏时导致 DNA 合成障碍。叶酸的活性形式 N5-甲基 FH4 和 N5，N10-甲烯基 FH4 作为辅酶为 DNA 合成提供一碳基团，参与细胞内脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化形成脱氧胸苷酸（dTMP），并继而形成脱氧胸苷三磷酸（dTTP）的过程。
(2) DNA 的合成障碍也可累及其他增生迅速的非造血组织细胞，如黏膜上皮组织，影响口腔和胃肠道的正常功能。
3、维生素 B12 缺乏
(1) 维生素 B12 缺乏导致同型半胱氨酸转变为蛋氨酸的过程受阻，甲基四氢叶酸无法形成四氢叶酸和亚甲基四氢叶酸，间接影响了 DNA 的合成。
(2) 维生素 B12 缺乏还可引起神经精神异常，可能与其是 L-甲基丙二酰辅酶 A 变位酶的辅酶有关。维生素 B12 缺乏影响了甲基丙二酰辅酶 A 向琥珀酰辅酶 A 的转化，甲基丙二酰辅酶 A 和丙酰辅酶 A 蓄积，并掺入髓鞘中，干扰神经髓鞘的形成，最终引起神经系统病变5-6。亦有研究显示维生素 B12 缺乏导致的神经损害可能与多种甲基化基团代谢紊乱有关。
1. Steinberg SE, Fonda S, Campbell CL, et al. Cellular abnormalities of folate deficiency. Br J Haematol. 1983;54(4):605-612. doi:10.1111/j.1365-2141.1983.tb02140.x
2. Wickremasinghe RG, Hoffbrand AV. Reduced rate of DNA replication fork movement in megaloblastic anemia. J Clin Invest. 1980;65(1):26-36. doi:10.1172/JCI109656
3. Rondanelli EG, Gorini P, Magliulo E, et al. DIFFERENCES IN PROLIFERATIVE ACTIVITY BETWEEN NORMOBLASTS AND PERNICIOUS ANEMIA MEGALOBLASTS. Blood. 1964;24:542-552.
