酒精性心肌病

1、在许多器官系统中，包括心脏，心肌细胞丢失或细胞死亡可能是发生重要的器官功能障碍的主要原因⁷。

(1) 乙醇诱导的细胞凋亡可能是潜在的发生 ACM 的重要机制⁸。

(2) Chen 等⁹使用原代心肌细胞培养进行急性酒精摄入对凋亡蛋白水平的影响，发现促凋亡蛋白 Bax 和半胱氨酸蛋白酶-3 酶活性（后者是在细胞凋亡中激活的细胞内蛋白酶家族的成员）增加。

2、自噬（autophagy）是将细胞内受损、衰老的蛋白质以及细胞器，如内含体、损伤的线粒体等运输到溶酶体进行消化降解的过程。大量文献报道自噬在心血管疾病有着重要的影响^10-11。在 ACM 的发生和发展过程中，有研究认为酒精可以诱导自噬应激并加剧损伤心肌细胞^10-11。由于乙醛脱氢酶 2 主要存在于线粒体内，所以线粒体是酒精代谢的主要场所¹²。心脏作为全身唯一的泵血功能脏器，更是含有线粒体最为丰富的器官，而大量的酒精能造成线粒体的破坏，可直接诱导自噬应激并加剧心肌细胞的损伤¹³。

3、在病理条件下，自噬和细胞凋亡相互影响，通过自噬调控的细胞凋亡又与 ACM 有着密切联系。

1、活性氧（reactive oxygen species，ROS）涉及了心脏衰竭的各个阶段，从心脏扩张到心肌纤维化，心肌收缩障碍到心脏功能衰竭^14-15。动物研究表明，急性¹⁶和慢性¹⁷乙醇摄入会增加心肌脂质过氧化和蛋白质氧化，并降低线粒体谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量，说明 ROS 在酒精诱发的急性心肌毒性中扮演者重要作用。

2、增加的 ROS 可直接引起蛋白质及脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的变性，同样也能加剧细胞程序性死亡¹⁸。

3、ROS 也可直接与一氧化氮（nitric oxide，NO）相作用产生过氧化亚硝酸盐，钝化 NO 的舒张血管作用，影响左心室肥大患者的心室舒张¹⁹。

4、减少 ROS 或增加抗氧剂的能力可成为治疗 ACM 的新途径。

1、在酒精性肝病研究中发现，长期饮酒导致诱导型一氧化氮合酶（inducible NO synthase，iNOS）表达增强，生成大量 NO，在氧化应激状态下与活性氧反应生成过氧亚硝酸根离子（peroxynitrite ONOO^－），引发硝化应激，通过介导蛋白质、核酸等生物大分子硝化，影响细胞信号转导通路，最终影响细胞代谢等功能及细胞凋亡²⁰。

2、长期酗酒可导致心脏中的乙醛持续处于高浓度状态，使心肌氧化应激水平升高，产生大量 ROS 以及 RNS，引起细胞发生氧化损伤¹²。RNS 的形成离不开 ROS，RNS/ROS 水平的升高可以导致蛋白质酪氨酸硝基化，生成 3-NT，后者是体内硝化应激存在的重要依据。一方面，RNS 作为自由基直接影响细胞膜结构，造成 DNA 损伤破坏细胞完整性，过量激活二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）聚合糖酶导致心肌细胞能量耗竭和细胞凋亡。另一方面，过量的 NO 与 ROS 形成过氧化亚硝酸盐直接造成心肌细胞损伤²¹。

激活肾素-血管紧张素系统可能有助于 ACM 的发展。

1、酒精摄入造成持续肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）激活，增加血浆血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，Ang Ⅱ）水平和左心室心肌细胞 Ang Ⅱ（AT1）受体表达。该 RAS 激活之后会逐渐降低左心室收缩力，心肌细胞缩短峰值下降，以及峰值收缩期 Ca^2＋瞬变的下降²²。

2、在心血管系统中，AngⅡ 可以通过还原型辅酶Ⅱ（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，NADPH）氧化酶依赖的 ROS 途径诱导心肌细胞的凋亡、肥大以及间质纤维化²³；也可以诱发硝化应激，通过维持 NADPH 氧化酶的活化、促进炎症基因表达等最终导致心血管系统功能障碍²⁴。在酒精损伤心肌中 AngⅡ可通过与 AT1 受体结合来激活 PKC-β1-NOX 信号通路，增加心肌内的硝化应激程度，进而加剧心肌的损伤²⁴。

在离体心肌细胞中，急性乙醇摄入可以引起剂量依赖性的心肌细胞收缩功能下降。这种负性肌力效应在非常低的酒精浓度下就可以被观察到，并具有显著的统计学意义。然而剂量-效应关系是非线性的，这说明乙醇可能通过几个途径影响心肌细胞的收缩功能²⁵。

1、收缩蛋白作为酒精引起心脏损害的一个潜在机制，Preedy 等²⁶研究表明，持续 6 周的饮酒量能减少心脏的肌纤维蛋白，但是肌动蛋白、原肌球蛋白和肌球蛋白轻链Ⅰ和Ⅱ没有变化。

2、乙醇可以损害兴奋-收缩耦合，导致心脏收缩功能受损。兴奋-收缩耦合可能受到肌膜、肌浆网、线粒体、钙和调节蛋白水平的干扰。Aistrup 等²⁷的研究阐明了急性酒精摄入发展为慢性心肌疾病这个过程中心肌细胞兴奋-收缩偶联的变化。慢性酒精摄入初期，酒精导致的负性肌力作用可以被暂时的代偿性正性肌力机制所抵消，表现为酒精摄入后可以使心肌收缩功能增强的迹象。乙醇的代谢产物乙醛与 ACM 的发生密切相关，乙醛减少心肌蛋白合成并抑制 Ca^2＋通道激活的肌纤维 ATP 酶，使心肌细胞活性氧水平升高，引起脂质、蛋白质及 DNA 氧化损伤，从而导致心功能障碍^28-29。

1、并不是所有的饮酒或者酗酒者都会发生 ACM，这表明心肌对酒精引起的心肌损伤存在一定的敏感差异。ACM 可能是一种多因素疾病，环境和（或）遗传特征也影响着疾病的发生和进展。例如，慢性乙醇摄入可以诱导大鼠左心室 p53 基因的过表达³⁰。p53 基因的表达存在性别依赖性，男性 p53 mRNA 水平明显高于女性。这初步说明 p53 基因在酒精诱导心脏重塑中的作用，也可以初步解释男性 ACM 的发病率高于女性。

2、CM 的发病机制还包括遗传相关因素之间的相互作用，如人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）的亚型或醇脱氢酶等位基因以及非遗传因素包括硫胺素缺乏和暴露于对心脏细胞有直接毒性的各种物质。这些结构和细胞内的变化激活对心功能障碍的代偿机制，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经信号放电增加和脑利尿钠肽释放增加。这些机制导致心脏前负荷增加、左心室扩张和心输出量减少，从而共同引起 ACM 的临床表现^31-32。

3、Ware 等人进行的研究对扩张型心肌病病理生理学中心肌病的相关遗传学进行了评估，发现肌联蛋白基因截断突变（titin truncating variants，TTNtv）普遍存在于左心室射血分数较差的扩张型心肌病的遗传倾向中³³。

1、所有重度饮酒者中 ACM 的发病率在 1-2% 之间。据报道约 3%～40% 的乙醇摄入过量者可发展为 ACM³⁴。

2、据估计，约 21-36% 的非缺血性心肌病是饮酒导致的。估计成瘾病房中 ACM 的患病率约为 21-32%。在西方国家，ACM 占非缺血性心肌病引起的心衰的比率约为 21%～36%；在美国，ACM 是非缺血性扩张型心肌病的主要原因。

如果没有完全戒酒，ACM 患者的 4 年死亡率为 50% 左右³⁵。全球疾病负担研究报告指出，2015 年全球因 ACM 死亡人数达 81600 例³⁶。

1、ACM 最常见于 30-55 岁有 10 年以上的重度饮酒史的男性。女性约占 ACM 病例的 14%，

2、虽然长期大量饮酒者中男性占比更高、饮酒量更大，女性发生 ACM 所需的终生暴露量低于男性，为男性组的 60％，ACM 的患病率在男性和女性中并无明显差异，这可能是由于与男性相比，女性体内的游离水和酒精代谢酶含量及效价更低，摄入更少的酒精剂量即可能引起心脏损伤^37-38。

3、男性患者的死亡率高于女性患者，黑人患者的死亡率高于白人患者^39-40。

1、遗传因素和非遗传因素、暴露于其他心脏毒性物质或矿物质缺乏（如硫胺素）之间的相互作用在决定 ACM 的进展中发挥重要作用。

2、研究表明，亚洲人群 ALDH2*2 的突变率约为 40%，而白种人及非洲裔美国人 ALDH2*2 的突变率仅为 1% 左右，存在 ALDH2*2 突变的人群不能有效降解乙醛，增加乙醛对心肌的毒性作用^41-42，故亚洲人群存在基因易感性，饮酒后更易发生机体毒性反应。