原发性甲状腺功能减退症

甲减是遗传因素、固有特征（如性别）及环境因素共同作用的结果。

1、遗传因素

一项涵盖 22 个队列的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）荟萃分析在 TSH 正常范围内确定了 42 个相关基因位点，其中仅 7 个[包括甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）基因]与甲减直接相关。基于 TSH 的遗传风险评分处于最高四分位区间者的患病风险是最低区间者的 2.5 倍⁶。

2、固有特征

(1) 性别

性别分层分析显示，TSH 和 FT4 相关的遗传变异无性别差异⁶，但女性患病风险可达男性的 10 倍^7-8，这提示非遗传因素的重要作用⁷。英国的纵向数据显示，自发性甲减的发病率为女性每千人 3.5–5.0 例，男性每千人 0.6–1.0 例^8-9。

(2) 年龄

正常甲状腺状态随年龄而变化，参考范围因使用的检测平台和年龄而有显著差异，体重、性别和遗传结构也会产生影响¹⁰。

1) 儿童：横断面研究普遍显示，与较大儿童（≥5 岁）相比，年幼儿童（<5 岁）的 TSH 上限较高，并呈现向成人期（15–18 岁）逐渐下降的趋势^10-15；此外，从 4 岁起，FT3 浓度降低而 FT4 浓度显著升高^16-19。纵向分析表明，同一受试者在生命最初几年内存在甲状腺激素波动，且性别可影响参考范围²⁰。在较大儿童中，青春期全程的甲状腺激素参数存在显著的性别二态性变异^15,21。

2) 老年人：健康老年人下丘脑-垂体-甲状腺（hypothalamic-pituitary-thyroid axis，HPT）轴随增龄变化，表现在血清总三碘甲腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）、游离 T3（free triiodothyronine，FT3）水平下降，FT4 水平轻度升高或保持不变，FT3/FT4 比值降低，TSH 水平升高^22-24。HPT 轴增龄性变化可能是老年人减缓自身分解代谢的一种保护机制，老年人代谢减慢，甲状腺素（tetraiodothyronine，T4）转化为三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）减少，对 TSH 反馈抑制减弱，TSH 水平升高；也可能与 TSH 对甲状腺激素反应的调定点升高或 TSH 生物活性随增龄下降有关。流行病学研究表明，在正常参考范围内，甲状腺激素水平较低和 TSH 浓度较高对老年人均具有生存优势^25-26。

3、环境与行为因素

(1) 吸烟与饮酒：当前吸烟者相比不吸烟者，SCH 患病率低 50%，临床甲减患病率低 40%²⁷，吸烟可降低慢性自身免疫性甲状腺炎患者的血清 TSH 和抗 TPO 抗体（anti-TPO antibody，TPOAb）水平，并降低甲减的风险²⁸，吸烟者的 TPO 抗体浓度及 TSH 水平通常低于非吸烟者^28-29。此外，适度饮酒摄入也被认为与甲减风险降低相关³⁰。

(2) 肥胖：既往研究发现，不论成人还是儿童，体质指数（body mass index，BMI）与血清 TSH 水平均呈正相关^31-34。已有研究提示，血脂水平与 SCH 的患病风险呈正相关³⁵；肥胖人群常表现为血清 TSH 升高、FT4 降低，且男性甲减发病风险增加^36-37。研究发现肥胖抑制甲状腺球蛋白的分泌功能、钠碘转运体的摄碘功能及甲状腺过氧化物酶的催化活性，而内质网应激和线粒体膜孔开放增加导致的甲状腺细胞内环境稳态失衡是肥胖导致甲状腺激素生物合成减少的关键机制^38-39。肥胖还可诱发甲状腺周围和滤泡间的结缔组织中肥大细胞浸润、刺激组织炎症状态⁴⁰。但是肥胖与甲减因果关系尚存争议，甚至可能存在双向关联^41-42。

(3) 其他：其他相关环境因素还包括维生素 D 缺乏、硒缺乏²⁹。硒摄入不足与甲状腺疾病风险升高相关⁴³，甲状腺功能的正常运作还依赖于必需微量元素硒，其直接影响甲状腺激素代谢与氧化还原过程⁴⁴。

4、自身免疫方面

在自身免疫方面，该病常与其他自身免疫性疾病共存，例如类风湿关节炎、1 型糖尿病、Addison 病（即原发性肾上腺皮质功能减退症）和乳糜泻⁴⁵，也可作为罕见的自身免疫性多内分泌腺病综合征的表现之一。唐氏综合征和特纳综合征患者的发病风险也高于普通人群^46-47。

原发性甲减是一种全球常见疾病，主要病因包括碘缺乏与慢性自身免疫性甲状腺炎（典型表现为桥本甲状腺炎），碘缺乏地区可由严重缺碘引起，在碘充足地区更由慢性自身免疫性甲状腺炎导致。其他较少见的病因包括先天性因素、药物相关性（胺碘酮、锂剂、单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂）、医源性及浸润性疾病。

1、慢性自身免疫性甲状腺炎

(1) 慢性自身免疫性甲状腺炎是甲减最常见的病因，最常见的为桥本甲状腺炎。多种因素可能共同参与并相互作用导致慢性自身免疫性甲状腺炎的发生，包括遗传与环境因素、微量营养素（主要是碘和硒）、药物、浸润和/或感染、免疫系统缺陷（如多腺体综合征）以及微生物与宿主抗原的分子模拟⁴⁸。

(2) 桥本甲状腺炎的特征是由于淋巴细胞浸润和免疫介导的甲状腺破坏，导致甲状腺功能缓慢、进行性衰竭⁴⁹。慢性自身免疫性甲状腺炎的发生与 T 细胞介导的炎症反应失调有关，该过程通过抗原呈递 T 细胞、B 细胞等参与的复杂机制实现（图 1）。淋巴细胞[主要为辅助性 T 细胞 1（thelper 1，TH1）]浸润甲状腺组织，可通过白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和干扰素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）的作用直接改变甲状腺滤泡细胞的功能^50-51。趋化因子（结构与细胞因子相似的小分子趋化物质）也被证实参与甲状腺浸润过程，该过程可能由 IFN-γ 诱导⁵²。且越来越多的证据表明，遗传和环境因素通过调控表观遗传因素，从而协同增加患病风险⁵³。详细内容参考「桥本甲状腺炎-发病机制」。

(3) 大多数自身免疫性甲状腺炎患者体内存在高浓度抗甲状腺抗体[主要为 TPOAb 和抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies，TGAb）]，但约 10% 甲状腺功能正常的普通人群也可检出此类抗体⁵⁴。妊娠女性中，约 2%~17% 可检测到 TPOAb 阳性，且妊娠早期可能伴随血清 TSH 水平升高⁷。详细内容参考「妊娠和产后甲状腺疾病-甲状腺功能减退症」。

2、原发性甲状腺淋巴瘤患者中 14~27% 可出现临床甲减和 SCH，而 Riedel 甲状腺炎患者中这一比例为 30~40%^55-57。

3、感染或炎症

甲减的其他病因包括一过性甲状腺炎或破坏性甲状腺炎。产后甲状腺炎继发甲减较为常见，以致于估计产后甲状腺功能障碍的患病率为 2~10%⁵⁸。已有文献报道耶氏肺孢子菌、结核分枝杆菌和布鲁氏菌感染甲状腺导致甲减^59-60。COVID-19 相关甲状腺功能障碍的报道显示，甲减主要作为亚急性甲状腺炎的后果出现，但其确切机制尚未阐明⁶¹。

4、碘代谢紊乱

由于甲状腺激素的合成需要微量元素碘，碘缺乏与碘过量均可导致甲减。与碘适宜人群相比，原发性甲减在碘摄入过量或严重缺碘人群中患病率最高⁶²。随着碘缺乏程度减轻，患病率下降；而当碘摄入从轻度缺乏转为适宜或过量时，患病率随之上升^63-66。

(1) 碘缺乏

重度碘缺乏会引起甲状腺功能减退，而轻中度缺乏通常不会⁶⁷。在严重缺碘地区，临床甲减主要发生于严重缺碘的个体中，且通常伴有甲状腺肿⁶⁸。碘缺乏会影响与免疫调节相关的多个基因的脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）甲基化，从而增加甲减的风险⁶⁹。孕妇因甲状腺需求增加和尿碘排泄增多，更易发生碘缺乏^70-71。纠正中重度碘缺乏可改善临床结局，如减轻神经系统损伤和降低婴儿死亡率⁷²。然而，在轻中度碘缺乏地区，妊娠期补碘对母体甲状腺功能及子代神经行为发育的具体益处，目前仍缺乏充分证据⁷³。

(2) 碘过量

碘营养状况改善还会增加甲状腺抗体阳性率⁷⁴，从而提升桥本甲状腺炎风险。大多数个体对高膳食碘摄入耐受良好，但高风险个体（如桥本甲状腺炎易感者）暴露于高碘环境后，甲状腺激素的合成可能因 Wolff-Chaikoff 效应（注：Wolff-Chaikoff 效应指碘过量导致甲状腺滤泡碘有机化及甲状腺激素释放急性抑制的现象；碘有机化指碘与甲状腺球蛋白结合的过程）受到抑制，且数日后碘有机化过程仍无法恢复⁷⁵。因此，长期大剂量摄入含碘造影剂、高碘抗心律失常药胺碘酮、局部消毒剂聚维酮碘或非处方含碘甲状腺补充剂后，可能观察到伴或不伴甲状腺肿的甲减⁷⁶。

5、医源性

(1) 放射性碘治疗

甲状腺内外照射均可引发甲减。放射性碘（¹³¹I）疗法可用于治疗甲状腺功能亢进症或甲状腺癌。其中 Graves 病（自身免疫性甲状腺功能亢进症）的推荐消融放射性碘剂量会导致大多数患者出现永久性甲减⁷⁷。一项针对 812 例接受放射性碘治疗的 Graves 病患者的大型研究显示，甲状腺激素水平异常较为常见，80.7 % 的患者在 12 个月内出现甲减⁷⁸。毒性结节性甲状腺肿或非毒性结节性甲状腺肿（分别伴或不伴甲状腺功能亢进症的甲状腺肿大）患者接受放射性碘治疗后，约 25% 会出现甲减^79-80。

1) 颈部放疗

头颈部癌的外照射放疗是医源性甲减的另一原因。头颈部恶性肿瘤接受≥25 Gy（2500 rad）外照射后，超过 50% 的患者可能出现永久性甲减⁸¹。

2) 甲状腺手术

1甲状腺癌、Graves 病或多结节性甲状腺肿治疗中实施的全甲状腺切除术或近全甲状腺切除术，是医源性临床甲减的重要诱因。次全甲状腺切除术后约 50% 的患者会出现甲减⁸²。大多数研究报告的甲减发生率介于 9 % 至 64 % 之间^83-85。术前 TSH 水平较高、FT4 水平较低，或甲状腺抗体阳性，均与术后甲减的风险增加相关⁸⁶。

2甲状腺良性结节射频消融术后也可能出现甲减。尽管这种情况罕见，但在甲状腺抗体阳性的人群中更易发生⁸⁷，且 1 年后 SCH 的发生率约为 6 %⁸⁸。

6、药物性

多种药物通过干扰内源性甲状腺功能的机制导致甲减⁸⁹。一项实验室数据研究显示，使用锂剂使甲减风险症的增加两倍以上（p<0.0001）⁹⁰。

(1) 锂剂：20% 接受锂剂治疗的患者会出现甲减⁹¹。

(2) 胺碘酮：在接受胺碘酮治疗的患者中，5~15% 发生甲减，是老年人药物性甲减最常见的原因⁹²。

(3) 免疫检查点抑制剂（mmune checkpoint inhibitors，ICIs）：可诱发自身免疫性副作用，，这些副作用似乎更易累及下丘脑-垂体-甲状腺（hypothalamic-pituitary-thyroid axis，HPT）轴⁹³，包括甲状腺功能障碍和垂体炎。在接受抗程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）和抗程序性细胞死亡配体-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）单克隆抗体治疗的患者中，原发性甲减更为常见；而在接受抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4，CTLA4）抗体治疗的患者中，继发性甲减的发生率更高⁹³。

(4) 酪氨酸激酶抑制剂：在接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中，18~52% 发生甲减⁹⁴。

(5) 细胞因子：在接受干扰素 α（interferon-alpha，IFNα）和白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）治疗的患者中，分别有 58% 和 32% 出现具有临床意义的甲状腺功能障碍，部分归因于自身免疫过程的激活⁹⁵。

7、环境与化学因素

大量天然环境化学物质、除草剂、杀虫剂和工业化学品已被证实可导致甲减⁹⁶。

8、先天性甲状腺发育异常或激素合成障碍

原发性先天性甲减（congenital hypothyroidism，CH）遗传病因主要源于甲状腺发育异常（<5%）及激素生成障碍（约 50%）。

(1) 甲状腺发育异常

65 % 的原发性 CH 源于甲状腺发育缺陷，包括甲状腺缺如、异位、甲状腺半缺如及甲状腺发育不全。此类病例中，其他器官系统常同时受累及，因为相关基因通常在影响多个组织的关键胚胎发育过程中起着核心作用^97-98。甲状腺发育异常与 TSHR、FOXE1、NKX2-1、PAX8 和 NKX2-5 基因突变相关。

(2) 甲状腺激素生成障碍

在其余 35% 的原发性 CH 病例中，甲状腺发育与分化正常，但甲状腺激素生成的关键步骤受损（即甲状腺激素生成障碍），例如碘摄取或碘有机化障碍；或甲状腺球蛋白合成、储存或释放异常。甲状腺激素生成障碍则与 SLC5A5、TPO、DUOX2、DUOXA2、SLC6A4 和 DHEAL1 基因突变相关。

详细内容参考「先天性甲状腺功能减退症-发病机制」。