Alagille综合征

Alagille 综合征（Alagille syndrome，ALGS）是一种具有多种临床表现的多系统常染色体显性遗传病，也称为动脉-肝脏发育不良、Alagille-Watson 综合征（Alagille-Watson syndrome）、沃森-米勒综合征（Watson-Miller syndrome）或胆管缺如综合征。ALGS 临床表现主要包括胆汁淤积和胆管稀疏、先天性心脏病、面部异常、蝴蝶椎以及眼部异常，还有肾脏异常、生长发育迟缓、胰腺异常等¹，可以表现为亚临床状态，也可以表现为危及生命的病症，死亡率高达 10%。

ALGS 具有广泛的外显率。NOTCH 信号通路在 ALGS 的病理生理机制中发挥了核心作用²，该病通常由单个基因的缺失或重复引起。94% 的 ALGS 由编码 JAGGED1 的 JAG1 基因突变或缺失所引起，约 1.5% 由 NOTCH2 基因突变导致，但有 4.5％ 未检测到基因突变³。JAG1 和 NOTCH2 基因都是 NOTCH 信号转导通路的重要组成部分，这两个基因的新突变多发⁴，给 ALGS 确诊带来一定困难。ALGS 患者的后代有 50% 的可能继承了这种基因突变，此外，有 50%~70% 的 ALGS 患者存在新发基因突变。尚未发现特定突变与表型之间的相关性。

1、JAG1 基因

JAG1 基因定位在染色体 20p12，编码细胞膜表面蛋白 JAGGED1。JAGGED1 是 NOTCH 受体（染色体 1p11-p12）的功能性配体，受体与配体相互作用启动下游信号转录，从而影响细胞的增殖与分化⁵。

（1）生长发育过程中 JAG1 在心血管系统，特别是在全身动脉中表达。在体外，NOTCH 信号控制细胞增殖和血管内皮细胞的迁移和分化；在体内，NOTCH 信号通路促进心脏中上皮-间质细胞转型，诱导血管的生成，并且 NOTCH 信号可通过促进心肌再生、保护缺血心肌和抑制心脏成纤维细胞-肌成纤维细胞转化来修复心肌损伤⁶。

（2）在越南 ALGS 患者中 90% 可检测到 JAG1 突变，且 80%（17/21）都是未被报道的新突变⁷，说明 JAG1 基因突变具有高度异质性。

2、NOTCH2 基因

McDaniell 等⁸筛选了 11 例 JAG1 突变阴性的 ALGS 患者，发现了 NOTCH2 基因的突变。NOTCH2 基因在近端肾单位的形成中起重要作用，其突变可导致肾发育不良及蛋白尿⁹。该基因突变的 ALGS 患者多具有胆管稀疏，但很少发现骨骼畸形及面部特征性改变，不完全符合传统诊断标准¹⁰。

1、肝脏

目前研究发现 NOTCH 信号在肝内胆管（IHBDs）的生成及维持中起重要作用¹¹。NOTCH 信号缺乏导致肝内胆管生成异常，胆管内皮细胞减少，并导致肝内胆管的主分支及中间支生成异常。RBP（NOTCH 信号的组成部分）缺乏小鼠的单位门静脉所含胆管减少，且单位汇管区所含门静脉减少¹²。

2、心血管

NOTCH 信号在心血管系统发育及稳态维持中起重要作用。

（1）JAGGED1 在胚胎期即有表达，特别是在血管内皮细胞。NOTCH 信号缺失将会导致右心室肥大、肺动脉狭窄、室间隔缺损、冠状动脉异常及瓣膜缺损¹³。

（2）在心内膜垫的形成过程中，JAG1 的缺失将会破坏内皮细胞向间充质转化，影响心内膜垫的形成。JAG1 突变成年小鼠表现出与异常基质重塑相关的心脏瓣膜钙化¹⁴。

3、骨骼

Zanotti 等¹⁵发现 NOTCH 信号可以调节骨骼发育和重塑。NOTCH 信号缺乏不仅导致骨骼发育障碍和骨质流失，而且在骨肉瘤的发展和乳腺癌的骨转移方面也有促进作用。

4、肾脏

（1）NOTCH 信号对近端肾小管上皮细胞以及肾集合管系统的的发育起重要作用，并且对损伤修复及组织稳态也起关键作用，急性肾损伤的非 ALGS 病人 NOTCH 信号表达升高以启动修复机制¹⁶。

（2）胆汁淤积还可以使载脂蛋白 A-I、HDL、VLDL 等合成障碍，引起高脂血症，从而引发肾脏脂质沉积，引发系膜增生性肾小球肾炎、微小病变性肾小球肾炎等¹⁷。

5、颅面

颅面受累机制的报道较少，Humphreys 等¹⁸通过研究在颅面发育中起重要作用的颅神经嵴细胞（CNS 细胞），发现 JAGGED1 敲除的小鼠 CNS 细胞增殖减少，细胞基质减少、分支血管生成减少，从而导致中面部发育不良，30 d 后小鼠死于下颚错位及口腔闭塞导致的无法咀嚼。

6、眼

眼部受累机制的报道较为罕见，眼睛受累后可表现为视乳头水肿，Yilmaz 等¹⁹的研究发现 JAGGED1 可参与颅缝闭合，ALGS 的患儿颅缝早闭，怀疑颅压升高导致视乳头水肿。

由于 ALGS 的临床表现多种多样，难以了解其准确的发病率和患病率。据估计，ALGS 的发病率为 1:30000～1:100000。随着家系研究和基因检测的开展，近年来报道病例逐渐增多，特定人群患病率可达 1:30000²⁰。